淺談MAP3K1的特點及其與乳腺癌的關系

黃萍 周露

【摘要】MAP 3K1是MAPK家族中一種重要的激酶，并廣泛存在于人體內。它對細胞命運影響巨大，這種決定細胞命運的功能表明它或許可以成為治療癌癥的新作用靶點。目前已經有研究表明，MAP3K1與乳腺癌的發生發展密切相關，但其分子機制尚不明確。因此，對MAP3KI及其與乳腺癌發生發展關系的研究十分重要且極有意義。

【關鍵詞】MAP3K1；MEKK1；乳腺癌

MAP3K1（MEKK1）是MAPK家族中的一種絲氨酸/蘇氨酸激酶。MAP3K1廣泛存在于人體內，對于決定細胞命運影響巨大，且在大量不同癌癥中均檢測到了它的突變，因此明確其功能特點對于多種癌癥的防治具有重要意義。

1 MPKs（MAPK家族）

MAPKs，即絲裂原活化蛋白激酶類，是高度保守信號通路中的一種重要介質，在細胞生命歷程中起著重要作用。MAPKs分4個亞型，即細胞外信號反應激酶1/2（ERKI/2），細胞外信號反應激酶5（ERK5），c-Jun氨基末端激酶（JNK）或應激激活蛋白激酶（SAPK），以及p38。20個MAP3Ks、7個MAP2Ks和11個MAPKs組成了一個完整的信號通路，通過響應不同的刺激來控制幾乎所有細胞的重要功能。通常這些信號被激活后，會經歷3個連續的磷酸化步驟，從MAPKkinaskinases（MAP3Ks、MEK kinases或MKKKs）到MAPKkinascs（MAP2Ks、MEK或MKKs）再到MAPKs。[1]

2 MAP3K1的結構

MAP3K1的激酶結構域位于氨基酸殘基的羧基端（殘基1243-1580），激酶結構域的上游是一個保守的Caspas-3酶切點和一個泛素作用序列（UIM）。雖然UIM的作用尚未明確，但是半胱氨酸.天冬氨酸蛋白酶3（caspasc-3）從N-端酶切生成的C端激酶域是MAP3K1調控細胞凋亡所必需的。MAP3K1的N-端有兩個鋅指結構域，一個SWIM結構域（殘基338-366）和一個RING結構域（殘基443-492），這種特殊結構使得它在MAP3K家族中顯得與眾不同。

3 gAP3K1的功能

MAP3K1可以選擇性地磷酸化和活化MAP2K4，進而磷酸化和活化JNK。MAP3K1還能磷酸化MAP2K1/2和MAP2K7，進而磷酸化和活化ERK1/2和JNK。隨著它的低聚，MAP3K1還能跨自身磷酸化，這很可能是調控其活性的關鍵。

MAP3K1還具有支架功能，可以結合多種信號蛋白。MAP3K1通過其激酶結構域的序列和N.端與MAP2K4和JNK相結合。MAP3K1通過與一些不同的激酶相互作用從眾多上游刺激中集成信號，還能和一些受體蛋白相結合，例如TRAF2和Axin。MAP3K1和不同蛋白之間的相互作用控制MAP3K1信號復合體的亞細胞定位。例如，FAK和α-輛肌動蛋白結合MAP3K1附著肌動蛋白應力纖維進入黏著斑。MAP3K1的半胱天冬酶裂解釋放激酶結構域進入細胞質。因此，MAP3K1發出的特殊信號輸出取決于其特定的翻譯后修飾、細胞結合的合作伙伴和亞細胞定位。[2]

4 MAP3K1具有調節細胞凋亡和調控細胞遷移的作用

MAP3K1可以被各種各樣的刺激激活，例如生長因子、促炎細胞因子、破壞微管激活、細胞形狀擾動、低溫、輕度高滲透壓等等。[3]全長MAP3K1的活化刺激MAP2K4/7-JNK和MAP2K1/2-ERK1/2信號通路。有報道稱，MAP3K1可能通過MAP2K4的作用磷酸化p38，從而激活p38信號通路。但是，MAP3K1對ERK和p38的作用比起它激活JNK的作用來說效果不大。從上述幾個應力刺激來說，MAP3K1基因敲除定義了其對JNK活化的本質意義。從促炎細胞因子和特異性應激來說，MAP3K1可以磷酸化并激活IκB激酶α和β（IKKα/β），從而激活NF-κB。ERK和NF-κB信號通路促進細胞生存是JNK通過AP-1轉錄因子（尤其是c-Jun）發揮作用，根據細胞類型和刺激的不同，具有促進和抑制細胞凋亡作用。MAP3K1缺失進一步證明了其促生存功能，如小鼠胚胎干細胞輕度高滲透壓、低溫、微管破壞和干細胞衍生的心肌細胞氧化應激所導致的細胞死亡增長均證明了這一點。

MAP3K1已經被證明在調整由多種細胞刺激所引起的細胞凋亡方面具有重要意義，這些細胞刺激包括抗生素、失巢凋亡、生長因子缺失和Fas配體，這確定了MAP3K1在平衡細胞命運決定上的關鍵作用。

除了促進細胞生存或凋亡，MAP3K1還調節各種類型細胞的運動和細胞遷移。MAP3K1基因敲除的新生小鼠因為缺少上表皮遷移，不能完成眼瞼的閉合。[4]缺乏MAP3K1的胚胎成纖維細胞和干細胞運動能力受損，而高表達的MAP3K1會導致板狀偽足樣結構的形成。在某種程度上，MAP3K1調節細胞運動收到定位于黏著斑的鈣蛋白酶的調節。MAP3K1在肌動蛋白纖維和黏著斑連接位點出激活ERK1/2，進而激活鈣蛋白酶。鈣蛋白酶催化分解多個黏著斑蛋白質，這些蛋白質涉及控制遷移過程中的尾部分離。MAP3K1還通過控制AP-1轉錄因子的表達、活性和穩定性，調節尿激酶型纖溶酶原激活物（uPA）的表達。uPA催化血纖溶酶蛋白溶酶原降解，產生活化的血纖維蛋白溶酶，導致細胞外基質的降解。MAP3K1表達的缺失會減少細胞遷移和侵襲，延緩腫瘤轉移。

5 gAP3K1與乳腺癌的關系

研究表明，MAP3K1與Wnt信號通路關系密切。而Wnt信號通路是乳腺癌發生發展原理研究中的一條經典通路。Wnt信號刺激細胞誘導MAP3K1和Axin結合，Axin是Wnt信號通路中一個負調控因子。MAP3K1基因的敲除會影響Wnt靶基因表達，且對于MAP3K1調控Wnt信號必不可少的是PHD/RING結構域的完整性，而非激酶結構域。當Axin過表達的時候，Axin和MAP3K1的聚合體也會通過MAP3K1-MAP2K4激活JNK。還有報道表明，MAP3K1和激素受體信號之間存在相互串擾。MAP3K1可以激活雌激素受體（ER）的轉錄活性，且很可能是通過JNK和p38信號通路發揮作用。這些都充分證明了MAP3K1與乳腺癌發生發展的密切關系。[5，6]

6 展望

目前各項研究均表明，MAP3K1在人體內具有復雜且重要的功能。細胞類型特異性和組織環境是MAP3K1決定細胞命運的關鍵因素，但其中的原理還有待更進一步的研究。我們已知MAP3K1是一個對癌癥具有重要作用的激酶，因此持續研究其功能是十分重要的。

參考文獻

[1]Trang T. Pham， et al. MAP3Kl：Genomic Alterations inCancer and Function in PromotingCell Survival or Apoptosis. 2003， Genes& Cancer4（11-12）：419-426.

[2]Wen-Qiao Zang， Xuan Yang， Tao Wang， Yuan-Yuan Wang， Yu-Wen Du， Xiao-Nan Chen， Min Li，Guo- Qiang Zhao. MiR-451 inhibits proliferation of esophageal carcinoma cell line EC9706 by targeting CDKN2D and MAP3KI[J]. World Journal of Gastroenterology， 2015，21（19）：5867-5876

[3]吳劉成，劉春，蔣熒梅，王生存，邵義祥.角膜混濁小鼠突變候選基因Map3kl克隆與序列分析[J].動物醫學進展，2011，32（04）：1-5.

[4]昊劉成與邵義祥，Map3kl調控小鼠眼瞼閉合的研究進展[J].動物學雜志，2011（03）：144-151.

[5]李紅，MAP3K1基因rs16886165位點多態性與乳腺癌分子亞型遺傳易感性的關系[J].中華腫瘤防治雜志，20156，23（07）：409-413.

[6]王勝潔，劉春，汪海峰，吳劉成，彭曉清，邵義祥.靶向抑制MAP3K1對小鼠乳腺癌細胞生物學行為的影響[J].黑龍江畜牧獸醫，2016（21）：26-31+290.