腫瘤標志物、臨床病理因素與結直腸癌淋巴結轉移的關系*

譚楊波，甘嘉亮，陳龍

（1.廣西科技大學醫學院 外科護理學教研室，廣西 柳州 545005；2.廣西醫科大學第一附屬醫院 結直腸肛門外科，廣西 南寧 530021）

結直腸癌（colorectal cancer, CRC）是常見的消化系統惡性腫瘤之一，在全球的發病率呈逐年上升趨勢[1]。美國國家癌癥協會最新統計數據顯示，CRC的發病率和死亡率是繼肺癌和前列腺癌之后的第3位癌癥致死疾病[2]。CRC在我國惡性腫瘤死亡疾病排名居第5位[3]。目前治療CRC的首選方法是手術治療，但大多數患者發現就是中晚期，術后的5年生存率均＜60%[4]；國外的回顧性研究指出早期CRC外科手術5年復發率可達16.8%[5]。導致CRC患者術后復發和死亡的重要原因是腫瘤的轉移，而淋巴結轉移是CRC最主要的轉移方式。CRC有無淋巴結轉移對于患者的術后5年生存率有著顯著的影響。本研究選取2012～2014年于廣西醫科大學第一附屬醫院結直腸肛門外科499例CRC患者的臨床資料，分析淋巴結轉移與患者的臨床病理和腫瘤標志物（tumor markers,TM）之間的關系，探討CRC淋巴結轉移與臨床病理類型和TM等因素的相關性及潛在規律。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年2月-2014年6月于本院結直腸肛門外科499例CRC患者（腫瘤的分化程度均較好）手術后的臨床資料。其中，男性312例，女性187例；年齡17～92歲；直腸癌254例，左半結腸癌113例，右半結腸癌132例。術后病理結果顯示：腺癌449例，黏液癌44例，印戒細胞癌3例，鱗癌1例，其他癌2例；大體類型：腫塊型93例，潰瘍型349例，浸潤型57例；T1（黏膜層）12例，T2（肌層）115例，T3（漿膜層）370例，T4（漿膜外層）2例。淋巴結轉移患者241例，轉移率為48.30%。納入標準：①患者均行手術治療，完整切除大腸腫瘤標本；②每例標本檢出淋巴結數≥12枚；③臨床病理組織學和TM資料完整；④所有病理標本均經病理科明確診斷。排除標準：①大腸多原發癌；②結腸癌術后復發；③術前放化療。

1.2 方法

通過科室電腦查閱40例腫瘤周圍神經浸潤患者病案，搜集患者術前常規血液檢查指標：癌胚抗原（carcino embryonie antigen, CEA）﹑糖鏈抗原199（carbohydrate antigen 199, CA199）﹑ 糖 類 抗 原 125（carbohydrate antigen 125, CA125）﹑ 糖 類 抗 原 153（carbohydrate antigen 153, CA153）﹑糖鏈抗原CA242（carbohydrate antigen 242, CA242）及糖類抗原724（carbohydrate antigen 724, CA724）。癌周脈管癌栓64例；CEA陽性148例；CA724陽性98例；CA199陽性65例；CA153陽性6例；CA242陽性104例；CA125陽性112例。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 19.0統計軟件。計數資料以率表示，比較用χ2檢驗；相關性分析用Pearson法；影響因素用多因素Logistic回歸分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者臨床病理因素與淋巴結轉移的單因素分析

不同年齡﹑大體類型﹑性別﹑周圍神經浸潤及腫瘤部位患者的淋巴結轉移率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；不同腫瘤浸潤腸壁的深度﹑癌周脈管癌栓及組織學類型患者的淋巴結轉移率比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 TM與淋巴結轉移的單因素分析

患者淋巴結轉移與CEA﹑CA724﹑CA199﹑CA242及CA125陽性呈正相關（r=2.668﹑2.240﹑2.572﹑3.385 和 2.157，P=0.008﹑0.025﹑0.010﹑0.010和0.031）。淋巴結轉移與CA153陽性無相關（P＞0.05）。

2.3 淋巴結轉移與臨床病理因素、腫瘤標志物的Logistic多因素回歸分析

患者臨床病理因素和腫瘤標志物的Logistic多因素回歸分析結果提示：腸壁的浸潤深度﹑癌周脈管癌栓﹑組織學類型及CA242是影響CRC淋巴結轉移的因素（P＜0.05）。見表 2。

表1 患者臨床病理因素與淋巴結轉移的單因素分析

表2 淋巴結轉移與臨床病理因素、腫瘤標志物的Logistic多因素回歸分析

3 討論

腫瘤大體類型是腫瘤生長方式的重要體現。CRC的腫瘤大體類型可以分為腫塊型﹑潰瘍型及浸潤型，本次研究的淋巴結轉移率分別為36.6%﹑48.4%及42.1%。腫塊型的淋巴結轉移率最低，可能與腫塊型腫瘤多為外生型有關，不容易侵犯腸壁黏膜下的淋巴管，故不易發生淋巴結轉移。潰瘍型腫瘤向腸壁內浸潤，淋巴結轉移發生較腫塊型要高。浸潤型腫瘤向腸壁內滲透性生長，腫瘤往往侵犯到腸壁全層，而腸壁的黏膜下層富有淋巴管，故浸潤型易發生淋巴結轉移。CRC診療規范（2015年版）指出：CRC的組織學類型可以分為腺癌﹑黏液癌﹑印戒細胞癌﹑鱗癌﹑腺鱗癌﹑髓樣癌﹑未分化癌﹑其他及癌不能確定等類型[6]。本研究因病理科所提供資料的原因，把499例CRC分為腺癌﹑黏液癌﹑印戒細胞癌﹑鱗癌及其他癌5種類型，其他癌包括：神經內分泌癌和肉瘤樣癌。單因素分析提示CRC的組織學類型影響淋巴結轉移，Logistic多因素回歸分析顯示：組織學類型與淋巴結轉移相關，是影響CRC淋巴結轉移的重要因素之一。黏液癌多呈浸潤性生長，更容易侵犯淋巴管道發生轉移.而腺癌多呈隆起型或潰瘍型生長，管狀腺癌是大腸癌中最常見的病理組織學類型，約占全部大腸癌的66.9%～82.1%，癌組織形成腺管狀結構為主要特征，腫瘤的生長方式為潰瘍型生長，侵襲性相對黏液癌較小。印戒細胞癌屬于高度惡性，這種癌細胞分化比較差，容易發生淋巴結轉移，死亡率高。詹新恩等[7]報道48例CRC的556個淋巴結中腺癌﹑管狀腺癌和黏液癌的淋巴結轉移率分別為18.55%﹑23.89%及59.63%，與本次研究結果相同。

結腸和直腸的腸壁組織學層次可以分為黏膜層﹑黏膜下層﹑肌層及漿膜層。2014年CRC診療指南按照腫瘤對腸壁的侵犯層次，將CRC分為T1﹑T2﹑T3及T4期，定義T1侵犯黏膜層和黏膜下層，T2侵犯肌層，T3侵犯漿膜層，T4侵犯漿膜外層。本次研究T1﹑T2﹑T3及T4的淋巴結轉移率分別為8.33%﹑24.3%﹑52.1%及100%，Logistic多因素回歸分析發現腫瘤對腸壁的浸潤深度是影響CRC淋巴結轉移的重要因素之一。T1﹑T2﹑T3及T4的CRC淋巴結轉移率隨著侵犯層次的加深逐漸升高。研究發現：結直腸腸壁黏膜層未見淋巴管存在，而在黏膜下層和肌層卻有豐富的淋巴管存在，故腫瘤侵犯的層次越深，周圍淋巴結和淋巴管受到侵襲的可能性也就越大。而肌層和漿膜層是阻止癌細胞擴散的兩道屏障，漿膜層比肌層有更加豐富的淋巴管道，所以腫瘤突破漿膜層時，患者更容易發生淋巴結轉移。腫瘤突破漿膜層后，也更加容易向周圍器官轉移。薛虎臣等[8]研究180例患者臨床病理因素與淋巴結轉移的密切程度由高到低依次為：浸潤深度﹑分化程度及大體類型，表明浸潤深度是影響CRC淋巴結轉移的最主要因素。TSAI等[9]研究發現：隨著浸潤深度的加深，淋巴結轉移率增加，其中腫瘤侵及漿膜外和鄰近器官時最高（51.5%）。由此可以看出腫瘤侵犯腸壁深度越深，發生淋巴結轉移的可能性也就越大。

臨床病理科常將腫瘤周圍的淋巴管和細靜脈統稱為脈管，癌周脈管陽性指的是腫瘤周圍的淋巴管和細靜脈受到腫瘤的侵襲。早期CRC淋巴結轉移主要依靠腫瘤組織周圍淋巴管播散至淋巴結，故淋巴管的侵犯與淋巴結轉移密切相關[10]。本項研究CRC淋巴結轉移與腫瘤周圍癌周脈管癌栓浸潤的關系，499例CRC患者中無癌周脈管癌栓435例，其中有淋巴結轉移182例，淋巴結轉移率為41.8%；有癌周脈管癌栓64例，其中有淋巴結轉移46例，淋巴結轉移率為71.9%。單因素分析癌周脈管癌栓浸潤是患者發生淋巴結轉移的重要因素。Logistic多因素回歸分析顯示：癌周脈管癌栓浸潤與CRC發生淋巴結轉移相關，是影響CRC淋巴結轉移的重要因素之一。分析原因可能是腫瘤周圍的淋巴管和細靜脈受到侵襲后容易發生淋巴結和血行轉移。有些無淋巴結轉移的患者其實也已經發生了淋巴結的微轉移。刁永鵬等[11]研究發現：淋巴管生成是CRC淋巴道轉移的重要步驟，尤其是腫瘤周邊淋巴管生成可作為淋巴結轉移的獨立危險因素。劉傳淵等[12]研究了100例CRC淋巴結轉移的患者，61例存在脈管內癌栓，其中37例存在淋巴結轉移，而39例無脈管癌栓者，僅有4例發生了淋巴結轉移，轉移率為10.5%。BOSCH等[13]分析了17項相關研究，指出脈管侵犯是早期CRC淋巴結轉移有力影響因素之一。

國外有文獻報道：CA242在早期診斷CRC中更有價值，在消化道惡性腫瘤如胰腺癌和CRC中可呈陽性表達[14]；CA125主要在卵巢癌患者中呈陽性表達，但在乳腺癌﹑胃癌﹑胰腺癌及CRC中也有一定的陽性表達；CA724主要存在于結腸﹑胰腺及卵巢等癌組織中，是胃腸道和卵巢腫瘤的標志物，對于結腸和胰腺腫瘤有一定的診斷和鑒別診斷價值。在腫瘤狀態下，CEA易進入血液和淋巴循環，引起血清CEA異常增高，在CRC患者的血清中陽性表達[15]。CA199在多種腺癌中升高，是診斷胰腺癌﹑膽管癌﹑胃癌及CRC的一項敏感性和特異性較高的腫瘤標志物；CA153是乳腺癌中最重要的特異性標志物，但在肺癌﹑結腸癌﹑胰腺癌及肝癌的血清中也有表達[16]。本研究采用t檢驗和秩和檢驗的統計學方法研究了TM與CRC淋巴結轉移的關系，發現CEA﹑CA724﹑CA199﹑CA125及CA242與CRC淋巴結轉移關系有相關性，而CA153與淋巴結轉移無相關。表明術前CEA﹑CA724﹑CA199﹑CA125及CA242陽性的CRC患者更容易發生淋巴結轉移。腫瘤標志物的Logistic多因素回歸，分析結果提示：術前CA242水平是影響CRC淋巴結轉移的獨立因素。HU和ZHONG等[17-18]研究顯示：術前血清CEA﹑CA199及CA125等腫瘤標志物水平與淋巴結轉移等臨床病理因素關系密切。YANG[19]認為：CA242可以作為1個獨立因素來預測CRC患者的淋巴結轉移。這與本次研究觀點基本一致。

綜上所述，CRC淋巴結轉移與臨床病理因素中的腫瘤浸潤深度﹑癌周脈管癌栓浸潤和腫瘤的組織學類型和術前血清CA242水平密切相關。TM中CEA﹑CA724﹑CA199﹑CA242及CA125是影響CRC淋巴結轉移的重要因素。所以術前CT﹑MRI及經直腸B超等影像學檢查和術前血清學TM檢查對術前判定CRC的腫瘤分期和有無淋巴結轉移都有重要意義，從而指導醫務人員對CRC進行規范化的治療。

參 考 文 獻：

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