COPD患者認知功能障礙及血漿NGAL、ET-1水平變化的研究*

戈艷蕾，劉聰輝，付愛雙，崔紫陽，張婉，李立群，樊蘊輝，張嘉賓，張盼盼，王紅陽，胡玲玲

（華北理工大學附屬醫院 呼吸科，河北 唐山 063000）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）患者的中重度認知功能障礙易被誤認為肺性腦病損傷，同時部分輕度認知障礙患者被臨床醫師忽視[1-3]。目前有研究表明，中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL）可能是患者從輕度認知障礙進展為阿爾茨海默病的的早期標志物[4-7]。當機體存在缺血﹑缺氧時，可以增加內皮素-1（Endothelin-1, ET-1）的產生[8-10]。目前COPD患者NGAL﹑ET-1是否參與認知功能損傷尚不明確。本研究旨在明確COPD患者認知損傷情況，以便提升臨床醫師對COPD患者認知損傷的認識，同時探討COPD患者認知損傷與NGAL﹑ET-1是否相關。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月-2016年9月于華北理工大學附屬醫院呼吸科住院COPD患者312例作為COPD組。選取同期本院89例年齡﹑性別﹑體重指數及受教育水平與之相匹配的健康查體人群作為對照組。所有受試者均簽署知情同意書且均已排除既往有神經系統﹑精神疾病疾病。

1.2 研究方法

1.2.1 認知功能評估 蒙特利爾認知評估量表（montreal cognitive assessment, MoCA）評估所有受試者認知功能，要求10～15min內完成整個測定，MoCA評分總分≥26分為正常，總分＜26分為認知功能障礙[11]。

1.2.2 血漿NGAL、ET-1水平測定 入組后次日清晨，全部受試者空腹應用乙二胺四乙酸抗凝管抽取靜脈血3 ml，3 000 r/min離心20min，留取血漿，用酶聯免疫吸附法測定NGAL及ET-1，試劑盒購自天津灝洋生物制品有限公司，按照說明書要求進行實驗操作。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS22.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗，相關分析用Pearson法，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者MoCA量表評分比較

兩組患者在視空間執行能力﹑注意力﹑延時回憶及總分比較，差異有統計學意義（P＜0.05），COPD組均比對照組低。兩組患者在命名﹑語言能力﹑抽象及定向評分上比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見附表。

2.2 兩組患者血漿NGAL、ET-1水平比較

對照組患者血漿NGAL﹑ET-1水平分別為（3.79±4.35）μg/L和（3.42±3.99）pg/ml，COPD 組患者血漿NGAL﹑ET-1水平分別為（11.22±6.55）μg/L和（10.66±6.57）pg/ml，兩組患者血漿NGAL﹑ET-1水平比較，差異有統計學意義（t=17.337和16.858，均P=0.000），COPD組患者高于對照組患者。對照組有認知功能障礙患者血漿NGAL﹑ET-1水平分別為（6.58±0.33）μg/L和（23.14±3.66）pg/ml，無認知功能障礙患者血漿NGAL﹑ET-1水平分別為（2.57±2.15）μg/L和（9.33±2.09）pg/ml，兩者血漿NGAL﹑ET-1水平比較，差異有統計學意義（t=58.630和14.805，均P=0.000）。COPD組有認知功能障礙患者血漿NGAL﹑ET-1水平分別為（9.14±0.32）μg/L和（38.57±0.33）pg/ml，無認知功能障礙患者血漿NGAL﹑ET-1水平分別為（2.66±1.03）μg/L和（10.41±1.66）pg/ml，兩者血漿 NGAL﹑ET-1 水平比較，差異有統計學意義（t=45.827和28.014，均P=0.001）。

附表 兩組患者MoCA量表評分比較 （分，±s）

附表 兩組患者MoCA量表評分比較 （分，±s）

對照組（n =89） 4.34±0.74 1.87 ±0.82 4.88±1.00 2.1400±0.99 1.59±0.77 4.08 ±0.65 4.76±0.76 25.87±1.56 COPD組（n =312） 1.98±0.86 1.62 ±0.50 3.87±0.70 1.99±0.66 1.69±0.42 2.21±0.71 4.56±0.67 23.73±4.26 t值 23.559 4.08 24.012 1.183 0.596 8.484 0.484 2.288

2.3 COPD組患者血漿NGAL、ET-1水平與MoCA量表總分的相關性

COPD組患者血漿NGAL﹑ET-1水平與MoCA量表總分均呈負相關（均r=-0.786，均P=0.000）。血漿NGAL﹑ET-1水平增高，患者認知障礙損傷加重。

3 討論

COPD是呼吸系統疾病中的一種常見病和多發病，其確切的發病機制目前尚不明確，目前研究認為局部及全身炎癥反應可以造成肺部及肺外一系列表現。在慢阻肺肺外表現中，認知功能障礙近幾年來開始被關注。除了目前已知的心腦血管疾病，如高血壓﹑腦梗死及腦出血等，目前已有研究證實COPD也是認知功能障礙的獨立危險因素[1-3]。目前認知障礙評估多采用認知量表。該量表在臨床應用一方面受患者受教育程度﹑年齡等影響[12-14]。本研究發現，與對照組比較，COPD組的視空間執行能力﹑注意力﹑延時回憶及MoCA量表總分均較低，在命名﹑語言能力﹑抽象及定向評分上無差異。提示COPD患者認知功能障礙主要表現在執行功能﹑記憶力及注意力方面。

NGAL在1993年從人中性粒細胞過氧化物酶陰性顆粒中發現的一種分子量為25 kD的分泌性蛋白，屬于載脂蛋白家族成員，最早NGAL作為腎臟功能受損的指標被研究，目前研究發現，在冠心病心肌缺血﹑心肌梗死﹑糖尿病及腦梗死患者中，血NGAL水平增高，同時研究證明NGAL可誘導趨化因子﹑白細胞介素等細胞因子的釋放，因此，NGAL可以作為中性粒細胞激活的生物標志物[4-7]。新近有作者研究發現，在COPD急性加重期和穩定期患者中，存在血漿中NGAL水平升高，其中急性加重組患者NGAL水平升高更為顯著，這提示NGAL在COPD炎癥反應中發揮作用，目前研究證實COPD認知功能損傷與缺血缺氧導致的氧化應激反應相關，同時存在多個炎癥細胞及炎癥因子參與其中，但NGAL與認知功能障礙的發生關系尚不明確[12-14]。

ET是一種由21個氨基酸組成的血管活性肽，包含ET-1﹑ET-2及ET-3在內的異構體，廣泛分布于血管內皮細胞﹑平滑肌細胞﹑神經元及神經膠質細胞，同時在上述細胞中存在ET-A和ET-B受體。目前研究認為ET-1是迄今發現的最強的縮血管物質[5]。可以導致血管收縮，出現缺血缺氧，同時可以促進炎癥介質如白細胞介素-6﹑白細胞介素-8等因子的釋放[8-10]。在神經系統中，由于ET-1導致強烈的腦動脈收縮，可以導致神經細胞損傷，海馬區神經細胞對缺血缺氧反應極為敏感，因此，患者往往出現學習及記憶功能受損[15]。

本研究中發現，COPD組血漿NGAL﹑ET-1水平高于對照組；對照組和COPD組有認知功能障礙老血漿NGAL﹑ET-1水平高于無認知功能障礙者。此外，本研究進行的COPD組患者血漿NGAL﹑ET-1水平與MoCA量表總分的相關性研究發現，血漿NGAL﹑ET-1水平與MoCA量表總分呈負相關，這提示NGAL﹑ET-1與認知功能障礙發生存在一定相關性，但目前NGAL﹑ET-1在認知功能障礙發生過程的具體作用尚不明確。

綜上所述，COPD患者認知障礙受損主要表現在視空間執行能力﹑注意力及延時回憶上，存在認知功能障礙患者中血NGAL及ET-1增高，這一現象在COPD合并認知功能障礙者中更明顯，NGAL及ET-1在COPD患者認知功能障礙發生過程中的作用尚需進一步研究證實。

參 考 文 獻：

[1]VESTBO J, HURD S S, RODRIGUEZROISIN R. An overview of Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (GOLD) (revised 2011)[J].Zhonghua Yi Xue Za Zhi, 2012, 92(14): 939-940.

[2]戈艷蕾, 李立群, 王紅陽, 等. 不同嚴重程度OSAHS伴慢阻肺對患者認知功能的影響[J]. 臨床肺科雜志, 2014(9): 1676-1677.

[3]戈艷蕾, 劉聰輝, 崔紫陽, 等. 慢性阻塞性肺疾病合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者血清Caspase-3和Caspase-9水平與認知功能障礙的相關性研究[J]. 中國現代醫學雜志, 2016, 26(11):77-88.

[4]EAGAN T M, DAMAS J T, VOLL A M, et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin: a biomarker in COPD[J]. Chest,2010, 138(4): 888-895.

[5]DOGLIOTTI G, GALLIERA E, LICASTRO F, et al. Serum neutrophil gelatinase-B associated lipocalin (NGAL) levels in Down’s syndrome patients[J]. Immunity & Ageing, 2010, 7: S7.

[6]SKOCZY?SKI S, MIZIA-STEC K, SEMIK-ORZECH A,et al. Lung-heart clinical crosstalk in the course of COPD exacerbation[J]. Pneumonologia I Alergologia Polska, 2015, 83(1):30-38.

[7]E MIRANDA, JD BESSA, R LOPES, et al. PD40-04 diagnostic accuracy of urinary β2-microglobulin ca19-9, ngal and kim-1 in ureteropelvic junction obstruction in adults [J]. Journal of Urology,2016, 195(4): 936-937.

[8]於蘇莉, 周敏. COPD合并認知功能損害與阿爾茲海默病的關系[J]. 上海交通大學學報(醫學版), 2014, 34(1): 117-120.

[9]戈艷蕾, 李立群, 付愛雙, 等. 老年COPD-OSAHS重疊綜合征患者血清低氧誘導因子-1α和內皮素-1水平與認知障礙的相關性[J]. 中國老年學雜志, 2016, 36(11): 2703-2704.

[10]李靈真, 張華. 血管性認知功能障礙及癡呆患者血漿內皮素-1和血管內皮生長因子含量變化及意義[J]. 中華腦血管病雜志:電子版, 2010, 04(6): 9-12.

[11]王煒, 王魯寧. 蒙特利爾認知評估量表在輕度認知損傷患者篩查中的應用[J]. 中華內科雜志, 2007, 46(5): 414-416.

[12]陳明, 董亮, 于欽鳳, 等. 全反式維甲酸下調慢性阻塞性肺病患者NGAL﹑MMP-9/TIMP-1比率的研究[J]. 細胞與分子免疫學雜志, 2006, 22(3): 356-359.

[13]H IWAMOTO, J GAO, J KOSKELA, et al. Differences in plasma and sputum biomarkers between COPD and COPD - asthma overlap[J]. European Respiratory Journal, 2014, 43(2): 421-429.

[14]DA COCKAYNE, DT CHENG, B WASCHKI, et al. Systemic biomarkers of neutrophilic inf l ammation, tissue injury and repair in COPD patients with differing levels of disease severity[J]. Plos One, 2012, 7(6): DOI: 10.1371/journal.pone.0038629.

[15]張春燕, 叢梅, 楊文, 等. 內皮素-1在不同月齡大鼠神經細胞中的表達[J]. 轉化醫學雜志, 2015(4): 213-215.