IL—1、IL—6、IL—8、IL—17與慢性阻塞性肺病相關性研究新進展

周海　郟琴

[摘要] 慢性阻塞性肺病（COPD）在全球是一種高發病率疾病和人群主要死因之一。慢性阻塞性肺病的基礎是不斷進展的氣道炎癥，從而導致氣道阻塞或者氣流受限。許多炎癥因子參與了慢性阻塞性肺病的病理生理過程，但它們并不是特異性的生物標記物。近期的許多研究發現COPD與許多炎癥因子有關，其中關系最為密切的為IL-1、IL-6、IL-8、IL-17。因此該文對這些炎癥因子與COPD的關系做一綜述。

[關鍵詞] 慢性阻塞性肺病；炎癥因子；IL-1、IL-6、IL-8、IL-17

[中圖分類號] R563 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2018）02（c）-0193-03

IL-1， IL-6， IL-8， IL-17 Correlation between Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Research Progress

ZHOU Hai， QIN Jia

Department of Respiratory Disease， Yangpu District Shidong Hospital， Shanghai， 200090 China

[Abstract] This paper tries to chronic obstructive pulmonary disease（COPD） is a major cause of morbidity and mortality worldwide. It is an ongoing inflammatory process of the airways that leads to obstruction or limitation of airflow. Many cytokines participate in the pathophysiology of COPD， but they are notdisease-specific biomarkers. Some recently studies have investigated a broad range ofsystemic cytokines in COPD. It is found that some cytokines are closely related to COPD， such as IL-1，IL-6，IL-8，IL-17. So this article tries to expound the relationship between COPD and these cytokines.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease； Cytokine； IL-1，IL-6，IL-8，IL-17

慢性阻塞性肺病（COPD）是一種可以預防和可以治療的常見疾病，其特征是持續存在的氣流受限。氣流受限呈進行性發展，伴有氣道和肺對有害氣體和顆粒所致慢性炎癥反應的增加。慢性阻塞性肺病的發病率逐年增高，預計到2020年，在諸多死因中，COPD將占到第3位[1]。近年來，在許多研究亦證實患者血清或痰液炎癥因子水平與慢性阻塞性肺病進展及急性加重有相關性，但諸多細胞因子缺乏特異性，該文就近年來與慢性阻塞性肺病相關的炎癥因子的研究做一綜述。

炎癥因子是由免疫細胞（如T細胞、B細胞、單核巨噬細胞）和某些非免疫細胞（上皮細胞、血管內皮細胞）經刺激后合成、分泌的一類具有生物活性的小分子蛋白或多肽的總稱，主要包括白介素、干擾素、腫瘤壞死因子、趨化因子等。與慢性阻塞性肺病相關性較大的主要是部分白介素，包括IL-1、IL-6、IL-8、IL-17。

1 白介素1

IL-1是一種多肽，分子質量為17 kDa，有 IL-1α及 IL-1β 兩種亞型。IL-1α由159個氨基酸組成；IL-1β含153個氨基酸；兩者由不同的基因分別編碼。IL-1可由多種細胞分泌，IL-1β是IL-1的主要分泌形式，小膠質細胞和巨噬細胞被認為是IL-1β的主要來源，生理條件下其含量極低，但在COPD患者中，水平會增高[2]。錢文君等[3]的研究表明COPD患者的血清IL-1β水平明顯高于對照組，其中急性發作期患者的血清濃度增高比穩定期患者更為明顯，提示IL-1β參與了COPD的發生和發展過程，并對急性加重有提示意義。Fu J-J等[4]進一步證實了該觀點，該研究中，COPD頻繁急性加重者痰液IL-1β基因表達明顯上調，并與加重次數相關。這有可能是因為氣道IL-1β顯著預測了COPD患者的系統炎癥水平，從而與后續的頻發急性加重相關聯。Selvarajah等[5]的研究也表明COPD患者諸多血清細胞因子中，IL-1β與TNFα水平與對照組之間相比，是上升最為明顯的指標，IL-1β的濃度與COPD的分級（GOLD分級1～3級）呈遞增關系。余偉鵬[6]的研究也證實了這一觀點，血清中IL-1β的濃度隨著肺功能的遞增而逐級升高。除此之外，Katherine J Baines等[7]的研究提示慢性阻塞性肺病患者的呼吸道上皮細胞中，IL-1受體的表達明顯增高，并與急性發作有相關性。綜上，IL-1β在COPD患者中會明顯增高，與炎癥水平正相關，并與急性加重有相關性。

2 白介素6

IL-6也是一種多肽。由2條糖蛋白鏈組成；1條為α鏈，分子量80 kDa；另1條為β鏈，分子量130 kDa。由單核巨噬細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞、上皮細胞等多種細胞產生的細胞因子，IL-1、TNFα、病毒感染等都可以誘導細胞產生IL-6。它具有多種生物學活性，如介導炎癥反應，促進T細胞和B細胞的增生和分化，參與免疫調節，影響代謝，同時具有刺激造血細胞及引起發熱的作用。正常情況下調節免疫應答，但在病理狀態下可引起免疫性病理損傷。有研究[8]認為，血清IL-6是反應COPD氣流阻塞、嚴重程度及死亡率的最好的生物標記物。Ghobadi H[9]的研究提示血清IL-6的水平與COPD患者的CAT評分高低有相關性。但亦有研究[10]認為血清IL-6與COPD的嚴重程度沒有明顯相關性。空氣污染，尤其是其中的NO2暴露被認為是引起COPD的原因之一，但Jennifer L. Perret等[11]的研究結論卻提示該類患者血清IL-6濃度升高更多的是與心血管疾病相關，而非氣流阻塞所致。大部分COPD患者的急性加重與感染有關，JingtongZheng等[12]的研究表明，在病毒感染或混合感染所致的急性加重患者中，血清IL-6的水平均明顯增高，這與巨噬細胞的活化相關，因此IL-6水平對COPD急性加重有提示意義。同時，有研究[5]也表明血清IL-6水平在COPD急性加重期與穩定期之間有差異，但在穩定期與健康對照組中的差異無統計學意義。此外，血清IL-6水平也與部分COPD合并癥的程度相關。Shehab M等[13]在用運動療法治療COPD合并抑郁癥的患者中，發現隨著貝克抑郁量表分值的下降，IL-6的水平也在同時下降。

3 白介素8

IL-8分子量約8kDa，主要活性形式為72個氨基酸。可以分成α和β亞群，α亞群的基因位于第4號染色體上，β亞群的基因位于第17號染色體上。IL-8是重要的炎癥調節因子，主要生物學活性是吸引和激活中性粒細胞，曾被命名為中性粒細胞激活肽（NAF）、粒細胞趨化肽（GCP）、中性粒細胞激活因子（NAF）等。它主要由單核巨噬細胞、上皮細胞、平滑肌細胞及內皮細胞產生。此外，IL-8有促血管生成作用，在非小細胞肺癌的進展和轉移中起到一定作用。Ai-Xia Huang等[14]的研究表明，血清IL-8水平在吸煙者和COPD患者中顯著增高，其中COPD患者的血清濃度要高于吸煙但無氣流阻塞者，并且IL-8的水平與肺功能中FEV1、FEV1/預計值、FEV1/FVC呈負相關性，提示其水平高低對COPD進展情況也有一定的提示意義。Selvarajah等[5]的研究也表明血清IL-8在吸煙者和COPD患者中有升高，但在COPD患者中更為明顯，并且GOLD分級1-3級的患者均升高，因此對早期患者的診斷有一定價值。此外Queiroz等[9]的研究證實，COPD患者痰液中的IL-8水平要高于正常人群，同時該研究還根據COPD患者吸入支氣管舒張劑后FEV1的變化將患者進行分組研究，結果表明IL-8與氣道阻塞的可逆性、氣道嗜酸性炎癥水平、誘導痰中的嗜酸性粒細胞水平均無明顯相關性，提示IL-8水平對COPD更具意義，而與哮喘無明顯關聯性。因此，痰液或血清中的IL-8水平對COPD患者的診斷及病情程度均有意義。

4 白介素17

IL-17由Th17分泌，是諸多炎癥因子的起始因子，可誘導機體組織損傷及引起炎癥反應。研究發現IL-17 是T 細胞來源細胞因子，該家族包括6 個成員的配體（IL-17A～IL-17F）和5個受體（IL-17RA～IL-17RD和SEF）。COPD患者中的IL-17水平高于健康人群[15]，IL-17通過刺激巨噬細胞合成IL-6、TNFα、IL-8、MMP-2等炎癥因子[16]，從而造成氣道不可逆性損傷，同時誘導氣道黏液分泌，促進氣道重塑，最終導致靶器官病變。亦有研究[5]表明，雖然IL-17在COPD患者中有增高，但增高幅度較小，在COPD（GOLD3級）的患者中才有明顯增高（大于基線平均水平67%）。陳裕民等[17]的研究指出，COPD急性加重患者血清IL-17濃度要高于穩定期患者，同時與FEV1、FEV1/FVC呈負相關。但除外對氣道的損傷和破壞，Yanagisawa H等[18]也指出，在COPD患者中，IL-17也有可能起到參與阻止氣道纖維化的正面作用。

綜上所述，有多種炎癥因子與COPD的發生及發展有相關性，它們時常一起增高，但增高的幅度有差異。急性加重期患者的炎癥因子水平明顯高于穩定期及正常人群，但水平高低與疾病嚴重程度是否相關仍存在爭議，有待進一步的研究明確。眾所周知，慢性阻塞性肺病患者的肺功能水平及急性加重次數與病情預后密切相關，改善患者肺功能、減少急性加重次數可明顯降低患者死亡風險，減輕癥狀，從而提高生活質量。因此，監測炎癥因子水平，從而預估急性發作風險及疾病進展有重要意義。

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（收稿日期：2017-11-23）