三氧化二砷聯合TACE治療中晚期原發性肝癌療效的meta分析

歐 東， 陳奕霖， 付斯瑜， 羅德紅， 屈天銀， 李 曾

原發性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）是消化道系統最常見惡性腫瘤之一，早期可無明顯臨床癥狀，多數發現時已為中晚期，失去手術機會，預后差，病死率占癌癥第3位［1］。由于肝癌約90%由肝動脈供血，因此肝動脈栓塞化療（TACE）已成為肝癌局部治療的有效方法［2］，但單純治療療效短暫；三氧化二砷（arsenic trioxide，As2O3）是砒霜的主要成分，近年應用于實體腫瘤治療中［3］，在TACE基礎上聯合As2O3治療是否更能取得臨床獲益目前尚無定論。本分析檢索大量相關高質量研究，系統性評價As2O3聯合TACE在治療中晚期PHC患者中的療效及安全性，以期為臨床決策提供相關循證醫學證據。

1 材料與方法

1.1 文獻納入與排除標準

1.1.1 納入標準 ①研究對象為經影像、細胞學和病理等明確診斷為PHC的中晚期患者［4］。②研究組以As2O3聯合TACE治療，觀察組以單純TACE治療；兩組一般資料差異無統計學意義。③所選研究至少包含以下觀察指標：近期療效比較參照WHO實體腫瘤近期客觀療效評價標準［5］，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD），客觀有效率（ORR）為CR+PR；生活質量比較則根據Karnofasky計分評定，治療后計分增加≥10分為改善，較治療前減少≥10分為降低，較治療前增加/減少＜10分為穩定。④所選研究類型為隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2 排除標準 ①研究數據記錄不完善或不可用；②摘要、會議、綜述、重復性研究、個案報道及無對比性的文獻；③除As2O3聯合TACE與單純TACE治療外并用其他治療方法，如射頻消融、粒子植入和中藥等。

1.1.3 觀察指標 ①ORR比較；②生活質量的比較，包括改善、穩定、減低；③1年生存率情況的比較；④不良反應。

1.2 方法

1.2.1 文獻檢索 計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方、維普（VIP）、PubMed、EMbase 和 SCI數據庫；中英文檢索詞為 “三氧化二砷、介入栓塞、As2O3、arsenic flowers chemoembolization、arsenic trioxide、arsenous oxide、transcatheter arterial chemoembolization、TAE、TACE和TOCE”。檢索日期自建庫至2017年6月。

1.2.2 文獻篩選與資料提取 由2名專業評價員分別檢索文獻后按納入與排除標準對文獻進行篩選與排除，交叉核對結果后進行資料提取，若存在爭議，通過討論或由其他人員幫助解決，對最終納入的研究資料包括第一作者、發表年月、文獻來源等一般資料；研究對象的年齡、治療情況等研究基本特征；近期療效及生活質量改善等觀察指標進行列表提取分析，欠缺的資料可根據標題、作者及發表年份在其他數據庫中求助全文獲取信息進行補全。

1.2.3 文獻質量評價 根據 Cochrane系統質量評價手冊對納入研究量按隨機化、盲法、隨訪三大內容進行質量評價，具體為：①隨機分配方法；②盲法或分配隱藏；③研究量數據是否完整，有無失訪，若有失訪，結論的穩定性是否采用了意向性分析來檢驗。

1.3 統計學分析

采用RevMan 5.3軟件按照Cochrane系統提供的方法進行meta分析。首先進行異質性χ2檢驗，檢驗水準α＝0.1，若結果為 P＞0.1，I2＜50%則認為納入的多個獨立研究量之間同質性較好，適合固定效應模型分析；若結果為P＜0.1，I2＞50% 則認為各獨立研究量之間異質性較大，進一步行敏感性分析、亞組分析及meta回歸分析異質性來源，若無法獲取異質性來源則用隨機效應模型分析。計算各研究效應量比值比（RR）及95%置信區間（95%CI）。本次系統性評價的描述分析以森林圖展示，評估潛在偏倚以漏斗圖分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

檢索出相關文獻265篇，其中CNKI 85篇、萬方90篇、維普55篇、PubMed 9篇、EMbase 12篇和SCI 14篇，排除重復文獻67篇，閱讀摘要后排除141篇，閱讀全文后排除39篇，最終納入研究18篇（圖 1）。

2.2 納入研究的基本特征和質量評價

所有納入的研究中，研究組和對照組的患者年齡、臨床分期、KPS評分、干預措施、方法質量評價等基本特征明確，符合納入標準，具有良好的可比性。所有納入研究均聲明為隨機對照試驗，其中5篇采用隨機數字法，4篇未提及分配方法，9篇具體隨機方法不明，各納入研究量均無失訪情況（表1）。

2.3 療效及安全性對比

2.3.1 研究組與對照組ORR的比較 18篇研究［5-22］報道了ORR，各研究量檢驗結果I2＝51%，選用隨機效應模型分析，結果顯示研究組客觀緩解率高于對照組，差異有統計學意義［RR＝1.42，95%CI（1.20，1.69）］（圖 2）。

圖1 文獻檢索及篩選流程圖

表1 納入研究的基本特征及質量評價

2.3.2 研究組與對照組生活質量變化的比較 8個研究［6-13］報道了治療后的生活質量改善情況，各研究同質性好，選擇固定效應模型分析，結果顯示研究組生活質量改善率高于對照組，差異有統計學意義［RR＝1.30，95%CI（1.10，1.53）］（圖 3）。

9篇研究［6-14］報道了治療后的生活質量穩定情況，各研究同質性好，選擇固定效應模型分析，結果顯示研究組生活質量穩定率高于對照組，差異無統計學意義［RR＝1.12，95%CI（0.91，1.37）］（圖 3）。

8篇研究［6-13］報道了治療后的生活質量降低情況，各研究同質性好，選擇固定效應模型分析，結果顯示研究組生活質量降低率低于對照組，差異有統計學意義［RR＝0.52，95%CI（0.38，0.70）］（圖 3）。

2.3.3 研究組與對照組1年生存率的比較 6個研究［15-18，20，22］報道了治療后 1 年生存率情況，各研究同質性好，選擇固定效應模型分析，結果顯示研究組1年生存率高于對照組，差異有統計學意義［RR＝1.52，95%CI（1.31，1.76）］（圖 4）。

2.3.4 不良反應 納入研究量中僅3篇文獻以量化指標分析了治療后的不良反應，4篇不良反應不詳，余11篇研究僅以文字描述了相關不良反應的類型、程度等，未提供可分析數據，故該項指標未予分析。閱讀全文后提及常見不良反應主要有惡心、嘔吐、腹脹等消化道不良反應及發熱、輕度水鈉潴留、骨髓抑制、輕度肝功損害等全身反應，兩組不良反應基本相同且經對癥治療后均能耐受。

圖2 ORR比較

2.4 敏感性分析及異質性檢驗

用Revman行敏感性分析來評價納入文獻是否穩健及分析異質性來源，以比較ORR為例，結果顯示去除一篇研究［22］后，I2由 51%降低為 18%（圖 2①②），說明此項研究是造成異質性來源的原因，然而對合并的RR值不隨文獻剔除而發生有意義的改變。所以，從單項研究對總合并效應量的影響來看，meta分析結果是穩健的。

2.5 文獻發表偏倚

采用漏斗圖定性判斷有無發表偏倚，以客觀緩解率組為例，結果顯示各研究量基本在漏斗圖虛線以內，散點于基線兩側基本對稱；進一步用Stata 12.0行egger’s檢驗提示納入文獻無發表偏移（P＝0.768）（圖 5）。

3 討論

圖3 生活質量變化的比較

圖4 1年生存率的比較

PHC發病率及惡性程度高，手術或肝移植僅適用于極少數肝功能分級A級以上者［23］，中晚期尤其適合全身結合局部治療。TACE是局部治療最常用的方法之一，具有化療藥直接殺瘤和阻斷血管后發揮的間接抗腫瘤效應［24］。As2O3為中國傳統中藥，是砒霜的主要成份，既往用于白血病有良好療效［3，25］，20世紀90年代開始逐漸發現對PHC等實體瘤通過誘導細胞凋亡、抑制腫瘤血管生成及抑制肝細胞腫瘤干細胞（cancer stem cells，CSC）生成等方面發揮抗腫瘤效應［26-31］。TACE局部阻斷肝動脈后尚有側支循環建立及少部分門靜脈供血，療效短暫，在此基礎上聯合As2O3治療，是否可以彌補介入栓塞的不足已成為熱點問題。研究發現As2O3可以通過抑制Twist的活化阻斷肝癌細胞上皮間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），提高介入栓塞療效［32］；Wang 等［15］明確 As2O3聯合 TACE 更能提高肝癌存活率、降低肝癌肝外轉移的發生；念丁芳等［33］對比發現予As2O3聯合TACE治療的患者生存率更高，生活質量亦有所提高，同時不良反應明顯低于單純TACE組。但以上研究樣本量小且缺乏統一分析標準，僅能從一定層面上說明As2O3聯合TACE治療可能會給中晚期PHC患者帶來一定臨床獲益，尚缺乏大樣本數據分析證實，因此本研究大量收集目前有關研究數據進行系統性評價提供相關證據。

本分析共納入18項臨床研究，其中5項為嚴格RCT，共1 531例PHC患者，其中As2O3聯合TACE治療的 807例，單純TACE治療的724例，結果顯示As2O3聯合TACE組的客觀緩解率、生活質量改善率及1年生存率均高于單純TACE組（P＜0.01），且聯合治療組的生活質量降低率低于單純TACE組（P＜0.01），以上差異均有統計學意義，納入研究量的兩組相關不良反應輕且均能耐受不影響治療，本次分析所得結果與相關研究報道［26-33］的結果一致，說明As2O3聯合TACE治療在增加療效同時并未加重相關不良反應產生。從本分析結果看，對失去手術機會適合特殊治療的中晚期PHC患者而言，As2O3聯合TACE治療安全且有效。

在所納入的研究中，各觀察指標間文獻異質性小，可信度較高；僅在ORR比較中，異質性稍高（I2＝51%），分別依據敏感性分析、亞組分析及meta回歸尋找異質性來源，去除一篇納入研究［22］后同質性好（I2＝18%）（圖 2②），故未行亞組分析及meta回歸進一步尋找異質性來源。將此項研究再次仔細閱讀，在納入對象、干預措施、結局指標等方面未有明顯差異，故最終合并效應量模型選用隨機效應模型。

本分析嚴格按照系統評價步驟，但仍存在一定不足：納入的外文文獻較少，可能與三氧化二砷主要為傳統中藥，國外臨床研究少有關；嚴格意義的RCT少，可能產生一定的偏倚，但使用Egger檢驗后提示無發表偏倚；未對兩組中的遠期療效如2年及以上生存率、遠期不良反應等進行分析，是因各組隨訪觀察時間絕大多數集中在1年左右，遠期不良反應的具體類型、作用時間、嚴重程度及臨床轉歸等描述均不盡相同，無法采用較統一且合理的標準進行系統性評價；本次分析亦未對As2O3聯合TACE時的具體給藥時間、途徑、劑量及持續時間和TACE治療時所用具體化療藥等進行多因素分層評價，研究內容有待進一步完善。

綜上所述，本研究一定程度上顯示As2O3聯合TACE較單純TACE治療中晚期PHC的療效更好，能有效提高患者1年生存率及客觀有效率，改善生活質量，為臨床治療中晚期肝癌提供新的參考依據。然結果仍需更高質量、更大樣本的RCT進一步證實。

圖5 納入研究漏斗圖

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