急性心肌梗死L-型鈣離子通道變化的仿真模擬

斯小琴，陳大偉，張季謙

(1.安徽建筑大學城市建設學院，安徽合肥 238079；2.安徽師范大學物理與電子信息學院,安徽蕪湖 241000)

[通訊作者]張季謙(1965- )，男,教授，博士生導師，從事理論生物物理、復雜體系非線性動力學研究。

急性心肌梗死(Acute Myocardial Infarction，AMI)后心肌細胞電生理特性發生改變,可并發心律失常、休克或心力衰竭,甚至可危及生命。國內外有文獻報道,AMI后心室肌細胞L-型鈣離子通道發生變化,與室性心律失常極高的發生率可能有關[1-3]。L-型鈣離子通道是鈣離子通道中的一種重要通道,是心房肌細胞動作電位平臺期的主要內向電流,在心臟復極中起重要作用。L-型通道電流主要在快速去極化時引起動作電位的傳播,參與心肌動作電位的形成和維持,對心肌細胞動作電位平臺期內向電流和啟動心肌細胞興奮—收縮偶聯有重要意義[4]。近年來的臨床實驗研究表明,當細胞外鈣離子濃度在一定范圍內升高時,心肌細胞動作電位周期變短,心跳加速,即心律會適當加快。在鈣離子濃度較高的情況下,竇房結失去了起搏活性,心臟會停止在收縮狀態,稱為“鈣僵”[5]。另外,迷走神經釋放的一種遞質乙酰膽堿(ACh)對心臟起搏有負延遲作用,能引起由ACh激活的鉀離子電流iK,ACh發生變化,從而影響了心肌細胞的酸堿性[6-9]。酸性增強,即pH值下降可抑制L-型鈣離子通道電流[5]。

本文利用哺乳動物心臟竇房結解剖實驗模型[10-12],借助計算機仿真模擬,考察了急性心肌梗死后[Ca2+]i以及迷走神經調節誘發的心律失常對L-型鈣離子通道的影響。這對了解心律失常發生的機制、指導臨床診斷具有重要的意義。

1 模型與方法

本文采用曼徹斯特大學生物物理中心Zhang等構建的兔子心臟的二維解剖模型,借助C語言編程進行計算機仿真模擬,考察急性心肌梗死L-型鈣離子通道的變化。

根據細胞的電生理特征和實驗數據,每個心肌細胞滿足的動力學方程如下[2]：

(1)

iCa,L滿足的方程如下：

(2)

(3)

其中，k是描述iCa,L變化的倍數因子,ECa,L是L-型鈣離子平衡電位(單位:mV),[Ca2+]o和[Ca2+]i分別為細胞內和細胞外鈣離子濃度,其余參數見文獻[12]。

電流iK,ACh中含有與乙酰膽堿密切相關的電導gK,ACh,它們滿足的方程描述如下：

(4)

(5)

(6)

其中，[ACh]表示乙酰膽堿濃度(單位:mol/L),gK,ACh是電導(單位:μs),[K]e是細胞外鉀離子濃度(單位:mmol/L),nx為希爾系數。乙酰膽堿對竇房結細胞的變異性影響包括ACh激活的iK,ACh,誘導改變通道電導和L-型通道電流iCa,L及if的動力學行為,這些結果已經被實驗所證實[11]。

以方程(1)為基礎,構建二維網絡模型動力學方程：

(7)

其中,上標“x”可表示竇房結或心房等細胞,Dx表示間隙連接電導,格點坐標(i,j)表示每個細胞的空間位置。選取時間步長為0.05ms,空間步長為0.04mm,采用零流邊界條件,對(7)式用五點差分法進行數值積分,記錄二維耦合體系中間一條記錄線上各細胞的膜電壓等數據并進行相關分析。

2 結果與討論

L-型鈣通道電流主要控制著Ca2+流在竇房結和房室結細胞間傳播,對心肌細胞運動電位起抑制作用。改變公式(2)中的k值,計算機數值模擬觀察并記錄心肌細胞動作電位的時間序列圖,當k在一定范圍內增大時,運動電位周期增大,心律減慢。圖1記錄了不同的k對應的運動電位的周期,其中P點是正常的運動電位周期364ms,當k減小運動電位周期也隨著減小,心律加快,但很快當k減小到0.8之后,心臟便喪失了起搏活性無法正常跳動；當k增大時運動周期明顯比正常增大,但當k<7時,其動作電位周期隨k的增大而增大,心跳減慢；而當k>7時,盡管周期比正常周期大,但卻隨k的增大而減?。划攌增大到一定程度,心臟又停止了跳動。

圖1 不同的k對應的運動電位的周期圖(為心臟停跳區域)

2.1 細胞外不同鈣離子濃度的影響

細胞外鈣離子在心肌細胞膜上對鈉離子的內流有競爭抑制作用,細胞外鈣離子濃度的改變,主要影響與鈉、鈣有關的生物電活動。當細胞外鈣離子濃度在一定范圍內升高時,心肌細胞動作電位運動周期減小,心律會適當加快。如鈣離子濃度為0.1μM、0.2μM和0.3μM所對應的運動電位周期分別為364ms、328ms和298ms(圖2A)。而鈣離子濃度較高時,竇房結失去了起搏活性不能正常驅使心房肌,心臟會停止在收縮狀態,即死振狀態(圖2B)。圖2中橫軸表示時間,縱軸表示運動電位,正常情況下動作電位由竇房結中心傳向外圍直至心房,[Ca2+]i=0.1μM為正常狀態值。

(SA centre：竇房結中心；SA periphery：竇房結外圍；Atrium：心房肌)圖2 不同[Ca2+]i耦合模型中沿著記錄線上各細胞動作電位時間序列圖

細胞外鈣離子濃度升高對L-型鈣離子有抑制作用。圖3為不同濃度的細胞外鈣離子作用所對應的L-型鈣離子電流的變化,從模擬圖中可以看出,細胞外鈣離子濃度越高,L-型鈣離子電流明顯減小,如圖中虛線為鈣離子濃度增大到正常值3倍時其iCa,L減小。

圖3 不同的[Ca2+]i的iCa,L的時間序列圖

2.2 乙酰膽堿誘導改變iCa,L的動力學行為

乙酰膽堿是由迷走神經釋放的一種神經遞質,它能減慢心臟的起搏器-竇房結的自發活性,即對減慢心率(一種負延遲效應)起著重要的作用。ACh濃度越高,其負延遲效應越大。圖4所得的是兩種不同濃度的乙酰膽堿下耦合模型中沿著記錄直線上某個竇房結細胞的動作電位時間序列圖,乙酰膽堿濃度越高,動作電位幅度減小,運動周期減慢,心律加快,[ACh]=1.0×10-7M為正常狀態值。

圖4 不同[ACh]耦合模型中沿記錄線上單個細胞動作電位時間序列圖

圖5 不同的ACh濃度的iCa,L的時間序列圖

乙酰膽堿濃度增大,引起ACh激活的鉀離子電流iK,ACh增大,出現酸中毒現象,即pH值降低,從而導致L-型鈣電流減小。圖5為兩種不同濃度乙酰膽堿下的L-型鈣離子通道電流的時間序列圖,從圖中可以看出,乙酰膽堿濃度升高,鈣離子電流減小,如圖中虛線所示。

3 結論

本文以兔子心臟完整的竇房結-心房的二維解剖模型為研究對象,借助于計算機進行仿真模擬,考察了急性心肌梗死后細胞外鈣離子濃度和乙酰膽堿濃度對L-型鈣離子通道電流的影響。高濃度的[Ca2+]i或乙酰膽堿使iCa,L減小。這個結果將有助于揭示急性心肌梗死后產生的各種心律失常的病理,為臨床診斷和預防提供一定的理論和實踐價值。

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