阿爾茨海默病腦內深部核團磁敏感相位值與MMSE的相關性研究

董晨羽，王曉明

磁敏感加權成像(susceptibility-weighted imaging，SWI)是一種高空間分辨率三維梯度回波序列，包含相位信息及幅值[1]，可定量測量磁化率區別。腦內鐵沉積隨年齡增長而增多，過量鐵沉積是神經系統退行性變的主要危險因素之一。阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一種中樞神經系統退行性疾病。掌握腦內鐵含量變化有利于鑒別正常腦內鐵沉積和病理狀態異常鐵沉積，也有利于監測鐵過量沉積所致的神經系統疾病，并對其進行半定量評估[2]。有研究表明，AD患者的部分皮質以及深部灰質核團部位的鐵沉積量明顯增加，這些核團是鐵沉積的敏感部位，可以判斷患者病情嚴重程度[3-4]。

因此，本研究通過對AD患者及認知正常研究對象行頭部SWI序列掃描，測得雙側尾狀核頭、丘腦、殼核、蒼白球、黑質及紅核相位位移值，計算相位值，比較病例組與對照組的差異，并分析病例組各感興趣區(region of interest，ROI)深部腦核團相位值與簡易智力狀況評分(mini-mental state examination，MMSE)的相關性。

1 材料與方法

1.1 一般資料

自2015年 11月至2016年12月，募集我院AD患者17例，年齡47～82歲，平均年齡(65.1±9.6)歲，其中男4例，女13例。病例組(AD組)：符合美國國立神經病學、語言交流障礙和卒中研究所—老年性癡呆及相關疾病學會診斷指標；簡易智力狀況評分為12～26分；缺血指數量表得分＜4分；漢密頓抑郁量表評分＜7分；常規頭磁共振掃描序列未發現脫髓鞘、腔隙性或大面積腦梗死等特殊改變；排除肝功能、腎功能障礙，葉酸、VitB12缺乏及其他原因引起的癡呆。對照組(CN組)：收集同期我院就診者21例作為認知正常組，年齡48～78歲，平均年齡(59.7±9.8)歲，均無神經系統及全身系統性疾病，MR檢查腦內無異常。病例組和對照組均為右利手。參與研究對象均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 設備和掃描參數

所有試驗對象均采用Philip Ingenia 3.0 T磁共振進行掃描，采用頭部8通道相控陣線圈，受試者仰臥位。掃描之前和患者進行溝通，告知患者保持靜止狀態，提前取得患者的配合，掃描時帶好耳塞，固定好線圈，防止患者頭部運動。SWI序列采用橫斷面掃描，序列參數：TR=31.00 ms，TE=7.20 ms，FOV 230 mm×230 mm，翻轉角15°，矩陣 384×361，空間分辨率 0.6 mm×0.6 mm×1.0 mm，掃描時間4 min 29 s。

1.3 圖像后處理

采用 Philips EDW 4.0工作站，對掃描所得相位信息后處理得到校正相位圖，并將其與磁矩圖多次疊加，最終得到重建SWI圖像。選擇ROI時，對比T1WI、T2WI圖像，在相位圖中仔細勾畫相應核團，并測量相位值。該過程由3名放射科醫師在校正相位圖像上，在解剖結構清晰最大層面用多邊形測量工具手動測量雙側尾狀核、雙側蒼白球、雙側殼核、雙側丘腦(圖1)、雙側黑質及雙側紅核(圖2)相位值，同一部位重復測量3次，取平均值，得到相位值，由公式-X×π/4096計算得到校正相位值。

圖1 基底節核團ROI測量示意圖。1、3、5、7分別為右側尾狀核、殼核、蒼白球、丘腦；2、4、6、8分別為左側尾狀核、殼核、蒼白球、丘腦 圖2 雙側紅核、黑質區測量示意圖。1、3分別為右側黑質、紅核；2、4分別為左側黑質、紅核Fig. 1 A map of the measurement of the region of interest in the basal ganglia nuclei. Region 1, 3, 5, 7: Right caudate nucleus, putamen, globus pallidus, thalamus; Region 2, 4, 6, 8: Left caudate nucleus, putamen, globus pallidus, thalamus. Fig. 2 Bilateral red nucleus and substantia nigra measurements. Region 1, 3: Right substantia, red nucleus; Region 2, 4: Left substantia, red nucleus.

1.4 統計學分析

統計學處理采用SPSS 19.0和MedCalc統計軟件包。采用One-Sample K-S檢驗，得雙側黑質、紅核、尾狀核、丘腦相位值符合正態分布(0.023≤P≤0.925)，故采用均值±標準差表示。雙側殼核、蒼白球不符合正態分布，采用中位數(四分位數間距)表示。AD組與CN組雙側黑質、紅核、尾狀核、丘腦相位值比較采用兩獨立樣本t檢驗(P＜0.05)(進行t檢驗之前進行了方差同質性檢驗，符合方差齊性)。AD組與CN組雙側殼核、蒼白球相位值比較采用兩獨立樣本Mann-Whitney檢驗(P＜0.05)。對病例組ROI相位值與簡易智力狀況評分行Spearman相關分析。

表1 病例組與對照組各核團相位值(×10-3)Tab.1 Phase values of each nuclear group in the case group and the control group (×10-3)

續表1 病例組與對照組各核團相位值(×10-3)Tab.1 (Cont) Phase values of each nuclear group in the case group and the control group (×10-3)

2 結果

2.1 病例組與對照組深部腦核團相位值

病例組與對照組左側尾狀核、右側尾狀核、右側黑質相位值差異有統計學意義(P＜0.05)；雙側丘腦、雙側蒼白球、雙側殼核、左側黑質、雙側紅核相位值差異無統計學意義(P＞0.05)，見表1。

2.2 病例組ROI相位值與簡易智力狀況評分行Spearman相關分析

雙側紅核、殼核、蒼白球、丘腦相位值與MMSE評分無相關性(圖3)，雙側尾狀核、雙側黑質相位值與簡易智力狀況評分呈正相關(圖4)。說明簡易智力狀況評分越低，雙側尾狀核、黑質鐵沉積越多。

3 討論

3.1 磁敏感加權成像的應用

磁敏感加權成像是一種3D梯度回波序列，利用血氧水平依賴效應及精確相位信息用于磁共振靜脈造影術的對比增強磁共振技術。SWI可獲得相位圖和幅度圖像，通過后處理得到的最小密度投影，敏感顯示血液成分、非血紅素鐵及鈣化，因此可為多種神經系統病變提供診斷及治療信息[5]，如腦出血、血管畸形、外傷、腫瘤、先天性感染及神經退行性病變[6]。

腦內鐵沉積相關神經系統退行性變這一概念由Hayflick首先提出，包括以進行性錐體外系反應、智力缺陷及腦內過度鐵沉積為特征的神經障礙[7]。AD患者腦內存在異常高水平鐵沉積[8]。腦內過度鐵水平上升導致氧化應激損傷被認為與AD患者腦內神經元死亡密切相關。Valdés Hernández等[9]研究表明黑質鐵沉積總量與認知障礙密切相關，Schneider等[10]研究表明神經系統退行性變與基底節、黑質鐵異常聚積相關。Quintana等[11]應用中子活化分析法、次級離子質譜分析法得到AD患者腦內鐵含量增加的結論。

3.2 磁敏感加權成像與腦內鐵沉積

腦中鐵沉積與磁敏感加權成像序列得到的相位值呈正相關[12]。鐵與老年斑形成、神經纖維纏結相關。通過相位值可判斷鐵沉積的程度，進而評估AD。本研究結果顯示，黑質鐵含量高于紅核、殼核、尾狀核，與Spazt黑質鐵含量較高的結果一致。Gerlach等[13]、夏爽等[14]研究發現，黑質、蒼白球鐵含量最高，額葉白質區鐵含量最低。本研究結果蒼白球鐵含量較紅核低，可能是由于本研究所選研究對象年齡均較大，且蒼白球區域隨著年齡增長多有鈣化改變；鈣作為一種順磁性物質，本身會產生部分容積效應，造成測量相位值不能完全代表相應測量部位實際鐵沉積情況。本研究病例組與對照組黑質相位值右側有差異，左側無差異，與Liu等[15]研究結果一致，可能與所選對象均為右利手有關。組織化學分析結果表明腦內核團中鐵分布并非雙側完全對稱。Zhang等[16]推測，這種不對稱性與人腦偏側運動(運動功能的半球優勢)、多巴胺代謝(多巴胺系統)鐵需求相關。在功能上，人腦的左右半球多不對稱，但成年人偏側運動與腦鐵含量是否相關尚無定論。另外，本研究結果顯示病例組與對照組雙側尾狀核相位值均有差異，與Xu等[17]、Hu等[18]研究結果一致，尾狀核的主要作用是連接聯合皮質區域，對軀體運動沒有進行直接調節，所以多巴胺偏側性在尾狀核中體現不十分顯著。而張省亮[19]的實驗結果表明病例組與對照組左側尾狀核頭鐵沉積差異有統計學意義，右側無差異。此問題爭議較多，尚需更進一步研究來探討。

3.3 磁敏感加權成像與MMSE評分

本研究還發現，雙側尾狀核、雙側黑質相位值與簡易智力狀況評分呈正相關，與Gao等[20]、Dimitriadis等[21]實驗結果相符；黃清玲等[22]對36例輕度認知障礙病例及40例AD患者進行SWI掃描，得出腦區間低信號與MMSE評分呈正相關。MMSE評分與患者病情嚴重程度呈負相關，而與相位值呈正相關；由此可以得出，相位值與病情嚴重程度呈負相關。根據計算公式，相位值與鐵含量呈負相關，因此，鐵含量與疾病嚴重程度呈正相關，腦內局部鐵含量可能隨著病情進展而增加。

3.4 局限性

本研究存在一定的局限性，首先，樣本量較小，且沒有排除選取研究對象其他因素的影響，比如：人口分布、地域、環境、日常生活方式、從事職業差異等。另外，本研究選取的ROI也與部分研究不同，一些研究將ROI選定為固定面積最小區域，而未根據解剖結構測量核團顯示最清晰層面勾畫ROI區域相位值，雖避免了腦脊液及鈣化灶對測量結果影響，但未能反映整個核團相位信息。值得引起注意的是，MRI圖像的信號可能會隨時間而發生變化，即影像改變可能先于臨床癥狀而出現，另外部分患者疾病早期腦內鐵缺失，或隨時間改變表現形式。因此，如果初始MRI改變不顯著，可適當進行重復檢測[23]。本研究僅從影像學角度，由相位值判斷鐵沉積，未對腦組織行組織學分析，無法達到病理水平上判斷鐵沉積。

綜上，SWI能半定量評估腦內鐵沉積，對AD診斷、預測預后有一定價值，對臨床工作有指導意義。

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