超聲介入聯合化療對中央型肺癌伴腦轉移患者腫瘤標志物和生存期的影響

任輝，申紀銳

(聊城市第三人民醫院超聲科，山東 聊城 252000)

中央型肺癌是目前臨床上常見的惡性腫瘤，數據顯示，其發病率和死亡率呈現逐年遞增趨勢，且中晚期中央型肺癌患者放療和化療的有效率最高不過40%，生存率低，嚴重威脅人類的生命健康[1]。相關文獻[2-3]報道顯示，肺癌患者預后不良的主要因素之一是局部復發或遠處轉移，而腦轉移的發生率高達25%，通常發生腦轉移的肺癌患者生存期僅為1～2個月。然而，對于一些一般狀況良好但發生腦轉移的患者采用必要的治療顯得極為重要。而超聲介入治療聯合化療作為一種新型的治療方法，在高溫環境中促使細胞熱凝固組織的死亡，對腫瘤生長的抑制具有重要作用[4]。因此，本文旨在探討超聲介入治療聯合化療對中央型肺癌伴腦轉移患者的臨床療效。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究方案經本院醫學倫理委員會批準。選取2013年6月至2015年6月被確診為中央型肺癌伴腦轉移的82例患者，其中，男性43例，女性39例；年齡48～76歲，鱗癌38例，腺癌44例；病理分期：Ⅱ期27例，Ⅲ期37例，Ⅳ期18例。根據數字表法隨機分為觀察組和對照組，觀察組42例，對照組40例。研究實施前患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 (1)經組織學或細胞學確診為中央型肺癌；(2)經核磁共振 (magnetic resonance imaging，MRI)確診為遠處顱內轉移的患者；(3)未服用影響機體免疫功能的藥物。

1.2.2 排除標準 (1)嚴重的心、肝、腎功能異?；颊?；(2)預計生存期<12周的患者；(3)Karnofsky 功能量表(KPS)評分≤ 60 分的患者。

1.3 方法

對照組采用吉西他濱聯合順鉑的靜脈化療方案。即：吉西他濱1 g/m2，第1天及第8天靜滴；順鉑30 mg/m2，第2、3、4天靜滴。觀察組在對照組的基礎上予以超聲介入治療。具體方法如下：采用可用于三維超聲檢查的多普勒超聲診斷儀器，探頭頻率為3.6 MHz，采用valleylab射頻消融體系，總功率為200 W。患者在術前15 min行杜冷丁50 mg注射以及儀器常規消毒和鋪巾。然后在超聲引導下將射頻電極穿入腫瘤后，釋放電極針。之后，根據患者的具體病情調節治療功率。全程通過計算機平臺對其進行操控和檢測。術后6 h內患者不得進食，醫護人員定時對患者的術后狀況進行隨訪、觀察和記錄。

1.4 觀察指標

1.4.1 近期療效觀察 根據實體瘤療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)對患者近期療效進行總體評價：完全緩解(complete remission,CR)，所有病灶消失，持續4周以上(下同)；部分緩解(partial remission，PR)，腫瘤總量減少≥50%；穩定(stable disease，SD)，病灶無明顯變化，腫瘤量減少<50%或增大≤25%；疾病進展(disease progression，PD)，病灶增大≥25%，或出現新病灶。有效率(objective response rat，ORR)=(CR+PR)/總例數×100，疾病控制率(disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)/總例數×100。

1.4.2 治療前和治療后4周腫瘤標志物變化 包括腫瘤標志物癌胚抗原(carcino-embryonic antigen,CEA、癌抗原125(cancer antigen125,CA125)、癌抗原19-9(cancer antigen19-9,CA19-9)、鱗狀細胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCC-Ag)、神經元特異性烯醇化酶(Neuron specific enolase,NSE)和血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF) 指標，包括VEGFA、VEGFB、VEGFC。采集空腹靜脈血，其中10 mL，離心10 min，分離血清，1 h內完成檢測。腫瘤標志物利用CYFRA21-1采用電化學發光法，用 Roche170 電化學免疫分析儀及其配套試劑、校準品檢測。VEGF通過酶聯免疫吸附法進行檢測。

1.4.3 隨訪 通過門診或電話進行隨訪兩年，記錄患者的生存情況。其中無進展生存期(progression free survival,PFS)指患者首次治療至出現疾病進展或末次隨訪時間?？偵嫫?overallsurvival,OS)指患者首次治療至因任何原因死亡或末次隨訪日期的時間。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 一般資料

兩組患者一般資料見表1，兩組患者性別、年齡及病理類型和分期等資料比較，均無統計學意義(P>0.05)。

2.2 兩組患者近期療效比較

觀察組的治療有效率和控制率分別是45.2%和85.7%，而對照組為30.0%和70.0%，觀察組的近期療效顯著優于對照組，有統計學意義(P<0.05)，具體數據見表2。

2.3 腫瘤標志物和VEGF指標變化

腫瘤和VEGF指標比較如表3和表4所示，治療前兩組患者腫瘤和VEGF水平無統計學意義(P>0.05)，治療后其在兩組患者中的表達量均下降，組間比較顯示，觀察組改善程度顯著高于對照組(P<0.05)。

表1 一般資料比較

表2 兩組患者近期療效比較 [n(%)]

表3 兩組患者腫瘤標志物變化

注： CEA、CA125和CA199的參考區間上限分別為 5.0 ng/mL、35 U/mL和37 U/mL。

表4 兩組患者VEGF變化

2.4 隨訪兩年生存率比較

兩年隨訪結果如圖1所示，隨訪率為100%，其中，觀察組患者的中位PFS為5個月，中位OS為8個月，對照組中位PFS為3個月，中位OS為5個月。另外，觀察組的6個月生存率為67.3%，12個月生存率為26.9%，而對照組分別為28.9%和15.7%。觀察組的PFS和OS分別顯著長于對照組(P<0.05)，以及其6個月和12個月的生存率均顯著高于對照組(P<0.05)。

3 討論

肺癌是對人類健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一，臨床上以中央型肺癌更為常見。以鉑類為代表的聯合化療是非靶向敏感患者群的治療標準，盡管化學藥物在對肺癌細胞的抑制和殺滅中具有顯著的療效，但是，隨著化療時間的延長，大部分患者會降低對藥物的敏感性，從而增加各種不良反應的發生率，最終會導致化療失敗[5]。近年來，超聲介入治療在臨床實體腫瘤的治療中逐漸顯現出其較好的效果。而超聲介入治療的機制主要是利用微波使腫瘤組織溫度升高，通過高溫環境殺死腫瘤細胞[4,6]。有文獻[7-8]報道，超聲介入治療在一定程度上也會增強患者的免疫功能；利用超聲介入治療在對肝癌患者的治療中，發現腫瘤體積顯著縮小，內部血流減少，患者的整體生活質量水平得以提升[9-10]。在本研究中，觀察組的治療有效率和控制率分別是45.2%和85.7%，分別高于對照組(30.0%，70.0%)。觀察組的近期療效顯著優于對照組，說明超聲介入治療聯合藥物化療在中央型肺癌伴腦轉移患者的治療中較單純藥物化療有更好的臨床療效。同樣，在對患者隨訪兩年記錄中發現，觀察組的6個月和12個月生存率(67.3%，26.9%)均顯著高于對照組(28.9%，15.7%)，說明超聲介入治療聯合藥物化療可以顯著延長患者的生存時間。

腫瘤標志物是腫瘤組織產生的一種蛋白質，可以協助腫瘤組織的增殖、浸潤及轉移。同樣肺癌組織可以通過自身分泌的大量細胞因子來參與血管的新生，保證在增殖過程中的營養供應[11]。VEGE是公認的一種參與血管新生的細胞生長因子，包括VEGFA、VEGFB和VEGFC 3種類型[12-13]。和肺癌組織密切相關的腫瘤標志物主要有CEA、CA125、CA19-9、SCC-Ag和NSE，其中，CEA和CA125分別是結腸癌和上皮性卵巢癌級子宮內膜癌的特異性標志物。但是，近年來，大量研究顯示，其在肺癌的診斷中具有較高的敏感性[14]。SCC-Ag是特異表達于肺、咽等癌組織中，尤其是鱗狀細胞癌，NSE是作為一種肝糖分解酶，分布于神經元和神經內分泌細胞中，在肺癌組織中的含量是正常肺組織的3～30倍，小細胞性肺癌最常表現為神經分泌性質的腫瘤。有學者認為NSE是目前診斷小細胞末分化癌最敏感、最特異的標志物，可作為鑒別肺癌病理類型的重要指標[15]。同樣，CA19-9在肺癌的診斷中也具有重要的意義[16]。因此本文對患者的血管內皮生長因子和腫瘤標志物進行檢測。治療后發現，其在兩組患者中的表達量均下降，且觀察組的改善程度顯著高于對照組。這提示，超聲介入治療可通過物理方法直接殺死腫瘤細胞，加上藥物化療的作用，能顯著降低患者機體內的腫瘤標志物，從而延長患者的生存期。

綜上所述，超聲介入治療聯合藥物化療在中央型肺癌伴腦轉移患者的治療中，效果顯著，使患者的生存時間延長，值得臨床推廣應用。

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