卡培他濱片、表柔比星聯(lián)合紅金消結(jié)片治療蒽環(huán)類/紫杉類治療失敗的三陰性乳腺癌療效及對血清OPN、VEGF-C的影響

吳曉霞，趙 平，馮婷婷

(湖北省荊門市第二人民醫(yī)院，湖北 荊門 448000)

近年來，乳腺癌的發(fā)病率每年均大幅度增長，且具有年輕化的趨勢[1]，居于女性惡性腫瘤之首，嚴重威脅女性的生命健康。三陰性乳腺癌(TNBC)是病理類型較為特殊的乳腺癌，主要為雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)及人表皮生長因子受體2(HER-2)均陰性，其發(fā)病率占所有乳腺癌的10%～20%，且癌細胞侵襲性較強，極易轉(zhuǎn)移和復發(fā)，患者預后較差[2]，因此成為腫瘤科醫(yī)師們關注的熱點。目前，TNBC多以化療為主要治療手段，紫杉烷類及蒽環(huán)類抗生素等是常用的治療藥物，但療效個體差異較大[3]。本研究觀察了卡培他濱片、表柔比星聯(lián)合紅金消結(jié)片治療經(jīng)蒽環(huán)類/紫杉類治療失敗的TNBC療效及對血清骨橋蛋白(OPN)及血管內(nèi)皮生長因子-C(VEGF-C)的影響，旨在為該病的治療提供新的選擇，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇2012年1月—2013年12月于我院診治的經(jīng)蒽環(huán)類/紫杉類治療失敗的轉(zhuǎn)移性TNBC患者92例，年齡38～68(46.5±9.7)歲；浸潤性導管癌46例，腺癌32例，髓樣癌14例；肺轉(zhuǎn)移38例，骨轉(zhuǎn)移34例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移20例。均根據(jù)病理組織學檢查結(jié)果證實為乳腺癌，且采用免疫學檢查顯示ER、PR、HER-2均為陰性，既往曾使用蒽環(huán)類和紫杉類方案化療治療失敗，出現(xiàn)了局部復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移，存在≥1個可測量的乳腺癌靶病灶，預計生存期超過6個月，近3個月未行抗腫瘤治療。排除體質(zhì)較差無法耐受化療者，存在其他原發(fā)惡性腫瘤病史及心腦血管、腎臟疾病無法耐受化療者，治療依從性較差、無法配合完成治療者。將92例患者隨機分為觀察組和對照組各46例，2組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2治療方法 對照組治療第1天給予注射用鹽酸表柔比星70 mg/m2加入到0.9%氯化鈉注射液100 mL中靜脈滴注，卡培他濱片2 500 mg/(m2·d)分早餐及晚餐后30 min服用，連續(xù)治療2周，間隔1周，3周為1個治療周期。觀察組在對照組治療基礎上給予紅金消結(jié)片于3餐后口服，5粒/次。2組均給予4個周期的治療后評價療效。

表1 2組一般資料比較

1.3觀察指標 ①參照UICC制定的乳腺癌療效評價標準[4]評估療效。完全緩解：治療后乳腺目標病灶完全消失，且持續(xù)時間超過1個月；部分緩解：治療后乳腺目標病灶的最大直徑總和減少至原有的50%，且持續(xù)時間超過1個月，未見新發(fā)病灶；疾病穩(wěn)定：治療后乳腺目標病灶的最大直徑總和減少不足50%，持續(xù)時間>4周，但無新發(fā)病灶；惡化：治療后乳腺目標病灶最大直徑總和較前增大或出現(xiàn)新發(fā)病灶。以完全緩解和部分緩解計為總有效，以完全緩解、部分緩解和疾病穩(wěn)定計為腫瘤控制。②根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]對乳腺癌術(shù)后患者臨床出現(xiàn)頻率最高、最典型的中醫(yī)癥狀進行評價，主要包括神疲乏力、自汗、胸脅脹痛、潮熱、口干、心煩易怒、乳房脹痛、納呆、失眠9項癥狀， 0分表示無癥狀；1分表示輕度癥狀，未影響睡眠及日常生活；2分表示中度癥狀，在一定程度上影響了日常活動；3分表示癥狀嚴重，無法活動，且影響日常活動。將各項中醫(yī)癥狀積分之和計為總積分。③采用酶聯(lián)免疫吸附法分別于治療前后檢測2組患者血清OPN及VEGF-C水平。④采用流式細胞儀檢測2組患者治療前后CD4+、CD8+、NK細胞水平，計算CD4+/CD8+值。⑤觀察并比較2組治療過程中出現(xiàn)的不良反應事件。

1.4統(tǒng)計學方法 本研究所涉及數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0軟件包進行分析。計量資料采用均數(shù)±標準差表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，比較采用2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.12組近期療效比較 觀察組總有效率和腫瘤控制率均顯著高于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組臨床療效比較 例(%)

2.22組中醫(yī)癥狀總積分比較 治療前，2組中醫(yī)癥狀總積分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。觀察組治療后中醫(yī)癥狀總積分顯著低于治療前及對照組(P均<0.05)，對照組治療前后中醫(yī)癥狀總積分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較分)

2.32組血清OPN及VEGF-C水平比較 治療前，2組血清OPN及VEGF-C水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。治療后，2組血清OPN、VEGF-C水平均顯著降低(P均<0.05)，且觀察組OPN、VEGF-C水平顯著低于對照組(P均<0.05)。見表4。

2.42組免疫功能指標比較 治療前，2組CD4+、CD8+、NK細胞水平及CD4+/CD8+比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。觀察組治療后CD4+、NK細胞及CD4+/CD8+水平均顯著高于治療前及對照組(P均<0.05)，CD8+水平顯著低于治療前及對照組(P均<0.05)，對照組治療前后CD4+、CD8+、NK細胞水平及CD4+/CD8+比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表5。

表4 2組治療前后血清OPN及VEGF-C水平比較

表5 2組治療前后血清CD4+、CD8+、NK細胞水平及CD4+/CD8+比較

組別nCD4+/CD8+治療前治療后tPNK細胞/%治療前治療后tP對照組461.33±0.371.37±0.510.600>0.0515.67±3.4615.89±3.550.301>0.05觀察組461.29±0.261.94±0.586.936<0.0515.53±3.0919.73±5.124.763<0.05t0.6226.5450.6098.673P>0.05<0.05>0.05<0.05

2.52組不良反應發(fā)生情況比較 2組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 2組不良反應發(fā)生情況比較 例(%)

3 討 論

近年來TNBC逐漸受到人們的關注，該類乳腺癌好發(fā)于40歲以下的婦女，病理組織學檢查結(jié)果顯示多為浸潤性導管癌[6]。由于其缺乏受體，侵襲性較強，對常規(guī)的內(nèi)分泌及靶向治療效果較差，極易復發(fā)和轉(zhuǎn)移，預后較差。目前，化療仍是TNBC最主要的治療手段。表柔比星屬于細胞周期非特異性蒽環(huán)類藥物，可通過直接嵌入DNA核堿對中，使轉(zhuǎn)錄過程受到干擾，抑制mRNA的生成[7]，同時，還可通過抑制拓撲異構(gòu)酶Ⅱ的活性，達到抑制腫瘤細胞增殖的目的。卡培他濱片屬于氟尿嘧啶類的前體藥物，口服可在胸苷磷酸酶的作用下轉(zhuǎn)化成氟尿嘧啶來達到殺傷腫瘤細胞的目的[8]。本研究對照組采用表柔比星聯(lián)合卡培他濱治療，結(jié)果顯示總有效率為43.5%，腫瘤控制率為73.9%，說明卡培他濱片聯(lián)合表柔比星治療蒽環(huán)類/紫杉類治療失敗的TNBC效果差強人意。

TNBC可歸屬于中醫(yī)學的“乳巖”范疇[9]。其病機為肝脾腎虧虛日久，導致氣虛血瘀，陰液耗傷，瘀毒積聚，阻滯乳腺脈絡，隨著陰毒日積月累，機體的免疫防御系統(tǒng)受損，抗癌能力降低，導致癌變[10]。因此，正氣虛損、臟腑功能失調(diào)是其發(fā)病的根本，氣滯、痰凝、血瘀等邪毒是發(fā)病的重要誘因，其中痰瘀互結(jié)、正虛邪戀為本病病機的本質(zhì)。治療應以補腎養(yǎng)肝、活血化瘀、軟堅散結(jié)為主要原則。紅金消結(jié)片主要由彝藥精制而成，方中主要由金蕎麥、三七、香附、鼠婦蟲、八角蓮等藥物組成。其中，金蕎麥具有良好的活血化瘀和抗菌活性；三七活血定痛、消腫生肌，具有抗腫瘤和消炎的功效；香附疏肝解郁，理氣寬中，調(diào)經(jīng)止痛，具有雌激素樣的功效；鼠婦蟲具有解毒、止痛、鎮(zhèn)靜的功效；八角蓮具有活血和抗菌作用。 諸藥合用具有活血化瘀、疏肝理氣、消腫止痛的功效，在臨床被廣泛應用于氣滯血瘀導致子宮肌瘤、乳腺小葉增生和卵巢囊腫[11]。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率和腫瘤控制率均明顯高于對照組，且治療后中醫(yī)癥狀總積分均明顯低于治療前及對照組，2組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。說明在卡培他濱片聯(lián)合表柔比星治療基礎上聯(lián)合紅金消結(jié)片治療可顯著提高臨床療效，減輕患者的臨床癥狀，且未增加毒副作用。

研究表明，OPN作為分泌性磷酸化糖蛋白，可通過整合素途徑、BRCA1途徑、NF-κB途徑及CD44途徑參與乳腺癌的浸潤、轉(zhuǎn)移過程[12]，且乳腺癌組織中OPN陽性表達率越高，越容易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，并易發(fā)生體內(nèi)臟器轉(zhuǎn)移，患者生存期越短[13]。VEGF-C作為腫瘤淋巴管生成中的調(diào)控因子，可調(diào)控乳腺癌淋巴轉(zhuǎn)移和擴散[14]。因此，血清OPN和VEGF-C水平可作為評估TNBC浸潤與轉(zhuǎn)移的重要標志物。本研究結(jié)果顯示，治療后，2組血清OPN、VEGF-C水平均顯著降低，且觀察組治療后OPN、VEGF-C水平顯著低于對照組。表明卡培他濱片、表柔比星聯(lián)合紅金消結(jié)片治療可顯著降低患者血清OPN、VEGF-C水平，抑制腫瘤細胞的浸潤與轉(zhuǎn)移。

研究還顯示，機體的免疫功能失調(diào)同樣是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素[15]，T細胞亞群可反映機體的免疫狀況。惡性腫瘤患者T淋巴細胞亞群水平一般低于正常人，若患者進行手術(shù)和化療可進一步損害患者的免疫功能，不利于機體的恢復。NK細胞承擔了機體的天然免疫，在發(fā)揮作用時無需預先接觸抗原或借助抗體或補體即可直接殺傷腫瘤細胞，同時，被活化后還可促進T細胞免疫應答[16]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組CD4+、NK細胞水平及CD4+/CD8+顯著高于治療前及對照組，CD8+水平顯著低于治療前及對照組，對照組治療后各指標無明顯變化。提示紅金消結(jié)片聯(lián)合化療可顯著增強患者的免疫功能及抗腫瘤能力，抑制腫瘤的復發(fā)和轉(zhuǎn)移。

綜上所述，卡培他濱片、表柔比星聯(lián)合紅金消結(jié)片治療蒽環(huán)類/紫杉類治療失敗的TNBC可顯著提高臨床療效，減輕臨床癥狀，且未增加不良反應，其機制可能與顯著降低患者血清OPN、VEGF-C水平和提高機體免疫功能、增強抗腫瘤能力有關。

[參考文獻]

[1] 劉曉丹,許文婷,楊亮,等. 非家族性青年三陰性乳腺癌與BRCA1基因突變的關系[J]. 安徽醫(yī)科大學學報,2015,50(8):1168-1172

[2] 陳洪流. 三陰性乳腺癌患者的臨床特征及預后因素[J]. 中國老年學雜志,2013,33(23):5840-5841

[3] 倪晨,李婷,吳振華,等. 三陰性乳腺癌化療進展[J]. 中國癌癥雜志,2014,24(4):316-320

[4] DuffaudF，TherasseP.Newguidelinestoevaluate theresponsetotreatmentinsolidtumors[J].BullCancer，2000，87(12)：881-886

[5] 國家中醫(yī)藥管理局. 中藥新藥臨床研究指導原則(試行)[S]. 北京：中國醫(yī)藥科技出版社,2002：221-224

[6] 李春艷,王培,張晟,等. 三陰性乳腺癌的臨床病理特征和預后分析[J]. 中華腫瘤雜志,2013,35(6):463-467

[7] 王麗娜,張崇建,李連方,等. 三陰性乳腺癌表柔比星和環(huán)磷酰胺聯(lián)合紫杉醇周療新輔助化療臨床觀察[J]. 中華腫瘤防治雜志,2015,22(3):211-215

[8] 李俏,徐兵河,李青,等. 順鉑聯(lián)合卡培他濱治療蒽環(huán)和紫杉類耐藥晚期三陰性乳腺癌的近期療效與安全性[J]. 中華腫瘤雜志,2015,37(12):938-941

[9] 段秀紅,孫建宇,王曉紅,等. 螺旋藻膠囊對三陰性乳腺癌行TAC化療患者臨床療效及免疫功能的影響[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2016,25(20):2193-2195；2251

[10] 胡曉娜,陳良良. 三陰性乳腺癌的中醫(yī)研究現(xiàn)狀分析[J]. 中國中醫(yī)藥信息雜志,2014,21(5):130-133

[11] 王雪茹. 紅金消結(jié)片聯(lián)合康婦消炎栓治療卵巢囊腫的臨床研究[J]. 河北醫(yī)藥,2015,37(9):1353-1355

[12] 梁曉燕,馬少君,王原,等. 骨轉(zhuǎn)錄因子Runx2和骨橋蛋白OPN在人乳腺癌組織中的表達及其與乳腺癌微鈣化的關系[J]. 西安交通大學學報：醫(yī)學版,2014,35(6):828-831

[13] 楊莉,魏玲,左文述,等. 骨橋蛋白與乳腺癌的研究現(xiàn)狀[J]. 中華腫瘤防治雜志,2011,18(14):1133-1137

[14] 劉清華,于國華,劉雨清，等. CCR7和VEGF-C 蛋白與乳腺癌預后之間的關系[J]. 中國病理生理雜志,2016,32(8):1457-1460；1465

[15] 趙芳,張睿,劉靜,等. DC-CIK療法聯(lián)合細胞因子對老年乳腺癌患者外周血CD4+CD25+Tr細胞水平和免疫功能的影響[J]. 中國老年學雜志,2015,35(16):4450-4451

[16] 羅琦,尹潔,李楊,等. 人臍帶血造血干細胞體外分化為NK細胞的效率及功能檢測[J]. 天津醫(yī)藥,2015,43(3):225-228