伴漿細胞分化的彌漫大B細胞淋巴瘤一例病例報告并文獻復習

楊融輝,廖愛軍

0 引言

彌漫大B細胞淋巴瘤(Diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)是我國發病率最高的非霍奇金淋巴瘤，惡性程度高。因受累淋巴結或組織結構特異性，病理診斷并不困難。但伴漿細胞分化的DLBCL病例罕見，癥狀復雜，國內外報道罕見。本文就1例伴漿細胞分化的DLBCL患者診治過程進行分析。

1 臨床資料

1.1 病史 患者，男，73歲，以“腹股溝包塊進行性腫大半年，肋骨疼痛2個月”為主訴入院?；颊甙肽昵盁o明顯誘因出現腹股溝包塊，逐漸增大。入院2個月前左側肋骨出現疼痛，半個月前出現下肢浮腫。外院化驗檢查示HGB 58 g/L,尿蛋白++，骨穿考慮漿細胞疾病，遂于我院就診。病來無發熱寒戰，入院前3 d出現咳嗽，無咳痰，無胸悶氣短，無腹痛腹瀉等不適。既往貧血病史30余年，HGB波動于80～100 g/L，貧血類型未知，未經系統治療。否認高血壓、糖尿病、冠心病病史，否認過敏史，否認家族遺傳病病史。

1.2 查體 神志清楚，貧血貌，皮膚蒼白，無出血點及皮疹，腹股溝可觸及多個腫大淋巴結，最大4.5 cm×3 cm，無觸痛，活動度可。結膜蒼白，鞏膜無黃染，胸廓對稱，左季肋區肋骨壓痛+，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心律齊，腹平軟，全腹無壓痛反跳痛，肝、脾肋下未觸及，肝腎區無叩痛，移動性濁音陰性，雙下肢浮腫。

1.3 輔助檢查 入院后血常規：WBC 4.5×109/L，HGB 60 g/L，PLT 168×109/L。肝功能：總蛋白69.7 g/L，白蛋白 23.2 g/L，白球比(A/G):0.50。貧血系列：促紅細胞生成素(EPO)70.97 mIU/ml，鐵蛋白 385.6 ng/ml。尿常規：尿蛋白+++。腦鈉肽(BNP)226.6 pg/ml，NT-proBNP 977.3 pg/ml。免疫球蛋白定量：IgM 38.60 g/L (參考范圍:0.4～1.5 g/L)，IgG 4.71 g/L (參考范圍:6.95～15.15 g/L)，IgA 0.29 g/L (參考范圍:0.97～3.2 g/L)。血清輕鏈檢測：κ輕鏈5.14 g/L (參考范圍:1.7～3.7 g/L)，λ輕鏈 0.46 g/L (參考范圍:0.9～2.1 g/L)，κ/λ 11.30 (參考范圍:1.35～2.65)。血清免疫固定電泳：單克隆IgM-κ陽性，尿免疫固定電泳陰性。血清β2微球蛋白 10.4 mg/L (參考范圍:0.7～1.8 mg/L)，尿β2微球蛋白57.6 mg/L (參考范圍:<0.24 mg/L)，CA125 35.77 U/ml(參考范圍:<35 U/ml)。乙肝、丙肝、艾滋病檢測均為陰性。MYD88L265P基因突變檢測：陰性。胸腹聯合CT：縱隔內、頸部及雙側腋下多發腫大淋巴結。胸10椎體楔形變。脾大，腹膜后、雙髂血管旁及雙側腹股溝多發腫大淋巴結，左側第6前肋高密度影，性質待定；左側第7前肋陳舊性骨折？骶骨及雙髂骨骨質改變。骨髓涂片：淋巴樣漿細胞占16.40%，胞體大小不等，呈圓形或橢圓形，胞漿量豐富，呈藍紫色或灰藍色，嗜堿，部分邊緣不整，可見偽足，胞核多偏位，核質較致密或凝集，核仁1～2個，清晰可見(見圖1)。

圖1 淋巴樣漿細胞(1 000×)

骨髓免疫分型：異常B淋巴細胞占30.34%，FSC小到中等，表達CD45、CD19、CD20、CD22、CD38、CD138、Bcl-2、CD79b、sIgM、κ輕鏈，部分細胞表達CD200、FMC7，但CD4、CD8、CD3、CD5、CD23、CD25、CD10、CD43、CD56、CD103、CD11c、ZAP-70、Ki-67及λ輕鏈陰性。

右腹股溝淋巴結活檢：符合非生發中心來源(nonGCB)DLBCL。

淋巴結免疫組化:CK(-);CD3(部分+);CD20(大細胞+);CD21(示不規則FDC網);Ki-67(局灶高表達約80%+);CD30(散在+且強弱不等);CD10(散在+);Bcl-6(散在+);Bcl-2(+);CD5(部分+);Cyclin D1(散在+);MUM-1(-);CD38(部分+);CD138(部分+);sIgM;κ輕鏈。原位雜交：EBER(-)。

1.4 診治經過 患者診斷為DLBCL Ⅳ A期,IPI 評分2分。因經濟原因，患者拒絕美羅華靶向治療，予CHOP方案化療(環磷酰胺0.6 g d1,3，吡柔比星80 mg d1，長春地辛4 mg d1，地塞米松10 mg d1～5)。4個療程后患者拒絕繼續化療，隨訪半年，疾病未進一步進展，目前繼續隨訪中。

2 討論

患者血清單克隆IgM-κ輕鏈的出現提示B細胞-漿細胞過度增殖，產生大量免疫球蛋白碎片[1]，這一現象常見于意義未明的單克隆丙種球蛋白病(MGUS)、多發性骨髓瘤(MM)、淋巴漿細胞性淋巴瘤(LPL)/華氏巨球蛋白血癥(WM)等疾病[2]。同時，約1/3的脾邊緣區淋巴瘤(SMZL)患者單克隆免疫球蛋白表達，且大多數存在外周血和骨髓同時受累[3]?；颊唛L期貧血史，近期貧血加重，脾大、多發淋巴結進行性腫大，提示血液腫瘤的可能性。其骨髓涂片可見大量淋巴樣漿細胞，這種伴漿細胞分化的細胞形態學特征常見于SMZL、LPL/WM患者。但患者MYD88陰性，不支持LPL/WM診斷。結合患者骨髓免疫分型：可見單克隆異常B淋巴細胞，表達CD19、CD20、CD79b、IgM、κ，不表達CD5、CD10、CD103，符合SMZL免疫表型[3]。但是，患者有骨痛癥狀，影像學提示有多發骨質改變，考慮骨浸潤，而惰性淋巴瘤很少出現骨骼受累[4]。因此進一步做腹股溝淋巴結活檢，病理確診為非GCB DLBCL。

DLBCL為非霍奇金淋巴瘤最常見的亞型，與小B細胞淋巴瘤不同，DLBCL很少伴隨骨髓漿細胞分化[5-6]。但多數情況下，漿細胞和B淋巴細胞之間具有輕鏈限制性，表達相同輕鏈或免疫球蛋白[7]。該患者血象、骨髓和淋巴結活檢顯示相同的單克隆IgM-κ分泌，推測骨髓漿細胞分化仍與DLBCL相關。DLBCL患者病理常表現為表面免疫球蛋白(sIg)陽性，主要為IgM/G，可以有外周血單克隆免疫球蛋白陽性。Gavrilina等[8]報道，22.6%(21/93)的DLBCL患者外周血單克隆免疫球蛋白陽性，約9.3% 的DLBCL患者出現單克隆IgM-κ或IgM-λ，19.1% 的DLBCL患者出現IgM-κ/IgM-λ比例異常[9]。單克隆IgM出現的機制尚不明確，目前認為與MYD88基因突變無明顯關聯[10]，可能與骨髓漿細胞分化有關[9]。

DLBCL的一線治療方案-R-CHOP方案(利妥昔單抗、環磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松)中，雖然利妥昔單抗的應用可明顯改善患者預后，但DLBCL患者的5年總體生存率(OS)僅為40%～65%。國際預后指數(IPI)是DLBCL預后評價最常用的方法，根據患者年齡、乳酸脫氫酶(LDH)、受累界外部位及疾病分級進行預后評價，IPI評分≤1分、2分、3分，≥4分患者5年總體生存率分別為70%～80%、50%～60%、40%～50%和20%～30%[11]。此外，伴有單克隆免疫球蛋白分泌是DLBCL預后不良的獨立危險因素[12-13]，無論是單克隆IgM-κ或IgM-λ出現，還是IgM-κ/IgM-λ比例異常，均提示不良預后，與無上述異?；颊呦啾?，5年OS分別為 50.8%和78.1%[8]。血清IgM單克隆陽性患者對R-CHOP方案反應較差，PFS及OS均明顯低于無單克隆IgM分泌患者[14]。本例患者為伴漿細胞分化的DLBCL患者，分泌單克隆IgM-κ，IPI評分2分，預后不良?；颊咭蚪洕蛭茨苁褂美孜魡慰?，采用CHOP方案治療。而CHOP方案治療DLBCL的5年生存率僅為30%左右[15]。該患者經過4個療程CHOP方案化療僅取得PR，后因經濟原因放棄治療，失訪。

綜上，若本例患者僅根據骨髓細胞形態及骨髓免疫表型診斷為SMZL，并按照SMZL而非侵襲性淋巴瘤進行治療，必定會延誤診治，導致不良預后。因此，臨床醫生應重視患者與擬診不符的癥狀，做到周到細致的全面分析，才能對患者做出正確的診斷及治療。

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