恩替卡韋聯合自制乙肝2號治療慢性乙型肝炎的臨床觀察

黃文著 鄧耀澤 黃達 曾燕蘭 趙丹麗

【摘要】目的觀察恩替卡韋膠囊聯合自制乙肝2號溶液治療慢性乙型肝炎的臨床療效。方法選擇2015年10月～2016年10月經臨床和實驗室檢查確診的100 例慢性乙型肝炎患者，采用隨機數字表分為兩組，對照組50例在常規治療基礎上加用恩替卡韋膠囊治療，觀察組在對照組基礎上給予口服自制乙肝2號溶液，兩組療程均為1年，對比觀察兩組肝功能、肝纖維化指標和超聲影像學指標、HBeAg陰轉率等情況。結果治療前兩組的肝功能（ALT、AST、TBil、ALB）比較差異無統計學意義（P>0.05），治療后，兩組的TBil、ALT、AST、ALB均較治療前顯著改善（P<005），觀察組的ALT、TBil較對照組改善更明顯（P<0.05）。治療前兩組的肝纖維化指標（HA、LN、ⅣC、PCⅢ）比較差異無統計學意義（P>0.05），治療后，兩組的HA、LN、ⅣC、PCⅢ均較治療前顯著改善（P<0.05），觀察組較對照組改善更明顯（P<0.05）。觀察組HBeAg轉陰率為34.0%，對照組HBeAg轉陰率為16.0%，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05），兩組HBVDNA轉陰率比較差異無統計學意義（P>0.05）。結論恩替卡韋聯合自制乙肝2號治療慢性乙型肝炎，能夠顯著改善患者的肝功能，減輕肝纖維化程度，有效提高HBeAg轉陰率，值得臨床應用和進一步研究。

【關鍵詞】恩替卡韋；自制乙肝2號；慢性乙型肝炎

中圖分類號：R256.4文獻標識碼：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2018.02.010

Clinical observation of entecavir combined with selfmade

hepatitis B 2 in the treatment of chronic hepatitis B

HUANG Wenzhu1，DENG Yaoze1，HUANG Da2，ZENG Yanlan1，ZHAO Danli1

（1.Department of Infectious Diseases，2.Digestive Department，Peoples Hospital of Jingxi，Jingxi 533800，China）

【Abstract】ObjectiveTo observe the clinical efficacy of entecavir capsule combined with selfmade hepatitis B 2 in the treatment of chronic hepatitis B.Methods100 patients who were diagnosed with chronic hepatitis B by clinical and laboratory examination from October，2015 to October，2016 were selected and divided into two groups by random number table.The control group （n=50） were treated with entecavir capsules on the basis of conventional treatment，and the observation group were given oral selfmade hepatitis B 2 solution on the basis of the control group.The two groups were treated for 1 year.And then，liver function，liver fibrosis index，ultrasound imaging index，HBeAg negative conversion rate were compared between the two groups.ResultsThere was no statistically significant difference in liver function （ALT，AST，TBil and ALB） between the two groups before treatment（P>0.05）.After treatment，the TBil，ALT，AST and ALB of the two groups significantly improved while comparing with those before treatment（P<0.05）.ALT and TBil of the observation group improved more significantly than those of the control group（P<0.05）.Difference of the liver fibrosis indexes（HA，LN，ⅣC and PCⅢ） in the two groups was not statistically significant before treatment（P>0.05）.After treatment，the HA，LN，ⅣC and PCⅢ of the two groups significantly improved（P<0.05），and those of the observation group improved more significantly than those of the control group（P<0.05）.HBeAg negative conversion rate of the observation group was 34.0%，and that of the control group was 16.0%，difference was statistically significant（P<0.05）.There was no statistically significant difference in HBVDNA conversion rate between the two groups （P>0.05）.ConclusionEntecavir combined with selfmade hepatitis B 2 in the treatment of chronic hepatitis B can significantly improve liver function，reduce the degree of liver fibrosis，and effectively improve the negative conversion rate of HBeAg，which is worthy of clinical application and further study.

【Key words】entecavir； selfmade hepatitis B 2； chronic hepatitis B

慢性乙型肝炎是指乙肝病毒檢測為陽性，病程超過半年或發病日期不明確而臨床有慢性肝炎表現者，是一種常見的傳染性疾病。乙型肝炎病毒（HBV）的持續感染是造成乙型肝炎慢性化和肝纖維化的主要原因，且可導致病情發展、惡化至肝硬化、HBV相關性肝細胞癌及終末期肝病[1]。通過藥物干預延緩甚至逆轉肝纖維化的病理過程對疾病的早期治療具有重要意義，抗病毒、抗肝纖維化治療是當前治療慢性乙型肝炎的主要方向。中西醫結合治療慢性乙型肝炎是目前研究的熱點。恩替卡韋對HBV多聚酶具有快速、強效抑制作用，是目前公認的抗HBV有效藥物之一[2]。為探尋更好的慢性乙型肝炎治療方案，我們觀察恩替卡韋聯合自制乙肝2號中藥溶液治療50例慢性乙型肝炎患者的療效，現總結報告如下。

1資料與方法1.1一般資料選取2015 年10月～2016 年10月經靖西市人民醫院臨床和實驗室檢查確診的100 例慢性乙型肝炎患者，采用隨機數字表分為兩組。對照組50例，男32 例，女18 例，年齡22～65 歲，平均（40.3±17.1）歲，病程為6～23 年，平均（11.5±5.1）年。對照組50例，男33 例，女17 例，年齡23～63 歲，平均（39.9±16.8）歲，病程為5～22 年，平均（11.2±5.6）年。兩組患者的性別、年齡、病程等一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經我院醫院倫理委員會審核同意。

1.2病例入選和排除標準入選標準：①所有病例均符合慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）中的診斷標準[3]；②乙肝表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）均呈陽性，HBVDNA>1.0×105 copies/ml；③年齡≥16歲，ALT值是正常參考值的2～10 倍，ALB≥30 g/L。排除標準：①妊娠；②入選前接受過抗HBV藥物或干擾素α、胸腺素α1治療者；③合并其他類型的肝炎或合并HIV感染者[4]；④不能堅持治療，提前退出者。

1.3治療方法兩組患者均給予保肝、對癥支持等常規基礎治療。對照組在基礎治療上加用恩替卡韋膠囊（國藥準字H20110172，福建廣生堂藥業股份有限公司產品）口服，每天1 次，每次0.5 mg，連續服用1年。觀察組在對照組治療基礎上聯合自制乙肝2號（我院藥劑室自制）進行治療，即口服恩替卡韋膠囊，每天1 次，每次0.5 mg；口服自制乙肝2號口服液（250 ml/瓶）每天3 次，每次25～30 ml，連續服用1 年。自制乙肝2號每1000 ml溶液制劑主要包含：茵陳37.8 g，板藍根37.5 g，蛇舌草31.0 g，土茯苓250 g，生軍8.7 g，山豆根11.0 g，虎杖11.0 g，重樓11.0 g，黃芩11.0 g。

1.4觀察指標所有病例均堅持治療隨訪一年，治療期間患者每3個月回院檢測肝功能指標：ALT、AST、TBil、ALB；肝纖維化指標：透明質酸酶（HA）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、層粘連蛋白（LN）、Ⅳ型膠原（ⅣC）；乙肝病毒的脫氧核糖核酸（HBVDNA）、乙型肝炎病毒標志物（HBVM）。同時進行腹部彩超檢查，測量門靜脈主干直徑及脾臟厚度。統計對比治療前和治療12 個月后兩組患者肝功能（TBil、ALT、AST、ALB）指標、血清肝纖維化指標（HA、LN、PCⅢ、ⅣC）的改善情況，比較HBeAg、HBVDNA轉陰率，記錄患者治療過程中出現的藥物不良反應。

1.5統計學方法采用SPSS 18.0統計軟件進行統計學處理，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，計數資料采用百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，檢驗水準：α=0.05，雙側檢驗。

2結果2.1兩組患者肝功能的比較治療前兩組患者的肝功能（ALT、AST、TBil、ALB）比較差異無統計學意義（P>0.05），治療后，兩組患者的TBil、ALT、AST、ALB均較治療前顯著改善（P<0.05），觀察組的ALT、TBil較對照組改善更明顯（P<0.05）。見表1。

2.2兩組患者血清肝纖維化指標的比較治療前兩組患者的肝纖維化指標（HA、LN、ⅣC、PCⅢ）比較差異無統計學意義（P>0.05），治療后，兩組患者的HA、LN、ⅣC、PCⅢ均較治療前顯著改善（P<005），觀察組較對照組改善更明顯（P<0.05）。見表2。

2.3兩組患者HBVDNA和HBeAg轉陰情況比較治療1 年后，觀察組HBeAg轉陰率為34.0%，對照組HBeAg轉陰率為16.0%，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05），兩組患者HBVDNA轉陰率比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表3。

2.4兩組患者超聲影像學指標的比較治療前兩組患者的門靜脈主干直徑、脾臟厚度比較差異無統計學意義（P>0.05），治療后，兩組患者的脾臟厚度均較治療前顯著改善（P<0.05），且觀察組較對照組改善更明顯（P<0.05）。見表4。

2.5兩組不良反應發生情況治療期間兩組患者均未見明顯不良反應。

3討論慢性乙型肝炎是感染HBV引起的一種嚴重危害人類身體健康的傳染性疾病，乙型肝炎患者和HBV攜帶者是本病的主要傳染源，HBV引起肝纖維化是其演變為肝硬化的必經病理過程。慢性乙型肝炎遷延不愈，反復發作，肝內纖維結締組織增生，而其降解活性相對或絕對不足，大量細胞外基質沉積下來形成肝纖維化。HBV引起的肝內炎癥反應是慢性乙型肝炎肝纖維化的強大啟動因素[5]，肝星狀細胞（HSC）的激活是肝纖維化發生、發展的中心環節。當肝臟受到炎癥或機械刺激等損傷時，肝星狀細胞被激活，其表型由靜止型轉變為激活型。當HBV在較高水平活動時，雖然可以激發起機體免疫反應清除病毒，但同時卻產生大量炎癥細胞因子，肝星狀細胞因此被激活，而被激活的肝星狀細胞一方面通過增生和分泌細胞外基質參與肝纖維化的形成和肝內結構的重建，另一方面通過細胞收縮使肝竇內壓升高[1～2]。這兩類變化最終奠定了肝纖維化、門靜脈高壓癥發病的病理學基礎。最終可導致肝硬化和肝功能衰竭，甚至肝癌，威脅到患者的生命。所以，在臨床治療中抗病毒和抗肝纖維化并舉對慢性乙型肝炎患者而言具有重要的現實意義，也是當前臨床研究熱點。

恩替卡韋屬鳥嘌呤核苷類似物，對HBV多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細胞內的半衰期為15小時。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（反轉錄酶）的所有三種活性[6～7]：①前基因組mRNA反轉錄負鏈的形成；② HBV多聚酶的啟動；③HBVDNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對HBVDNA多聚酶的抑制常數（Ki）為0.0012 μM。恩替卡韋三磷酸鹽對細胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18至160 μM。恩替卡韋通過上述機制對HBV復制的持續抑制，從而不斷減輕肝細胞發生炎癥反應的程度，從根本上對肝纖維化的發生起到抑制作用。由于恩替卡韋具有強效低耐藥的特點，可以為患者帶來見效快、耐藥率低、長期療效好的益處。因此，在抗病毒治療策略上，慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）[3]明確提出對初治患者無論HBeAg 陽性還是陰性，恩替卡韋均被作為優先推薦選用的藥物之一。本研究發現，單純進行恩替卡韋治療的對照組，患者肝功能、肝纖維化指標和超聲影像學指標等均有改善，說明恩替卡韋膠囊治療慢性乙型肝炎療效確切。

中西醫結合治療是當前臨床上治療慢性乙型肝炎較為常用的手段。祖國醫學研究認為，在慢性乙型肝炎防治中，中醫藥在抗病毒、調節免疫、抗肝纖維化、改善肝臟炎癥及微循環、降酶退黃、延長生命、改善臨床癥狀和生存質量等方面顯示出綜合優勢。但單從抗病毒方面講，則不是中醫藥的最佳優勢。我院自制乙肝2號溶液制劑主要包含：茵陳、板藍根、蛇舌草、土茯苓、生軍、山豆根、虎杖、重樓、黃芩等中藥成分。方中茵陳清熱利濕、退黃、利膽護肝；板藍根清熱解毒，涼血；蛇舌草清熱解毒，消癰散結，利尿除濕；土茯苓解毒，除濕；生軍攻積滯、清濕熱、瀉火、涼血、祛瘀、解毒；山豆根清熱解毒，消腫利咽；虎杖利濕退黃，清熱解毒，散瘀止痛，止咳化痰；重樓清熱解毒，消腫止痛，涼肝定驚；黃芩瀉實火，除濕熱，退黃等功效。諸藥共奏，其與恩替卡韋膠囊合用，可能從以下兩大方面發揮治療作用[8～10]：一方面發揮瀉實火，除濕熱作用，抑制脂質過氧化反應，減輕肝細胞變性壞死，從而控制了肝細胞炎癥反應，為肝細胞的再生提供條件；同時能抑制肝星狀細胞活化，促進細胞外基質的降解和吸收，重塑肝臟基質結構。另一方面發揮清熱利濕、退黃、活血作用，改善肝臟微循環，減輕肝臟發生瘀血缺血的情況，疏通血流，從而降低門脈壓力。最終達到抗病毒和抗肝纖維化并舉的作用。

本研究發現，治療后，兩組患者的TBil、ALT、AST、ALB均較治療前顯著改善，觀察組的ALT、TBil較對照組改善更明顯。治療后，兩組患者的HA、LN、ⅣC、PCⅢ均較治療前顯著改善，觀察組較對照組改善更明顯。觀察組HBeAg轉陰率顯著高于對照組。提示恩替卡韋與自制乙肝2號聯合治療的臨床效果肯定，能夠顯著改善患者的肝功能，減輕肝纖維化程度，有效提高HBeAg轉陰率，值得臨床推廣。但由于本研究的觀察樣本量仍較小，自制乙肝2號溶液為統一配制，具體到每個治療患者而言尚缺乏辨證論治，其聯合治療作用的普及面是否有限，其具體作用機制等仍不是很清楚，有待進一步研究以及持續觀察。

綜上所述，恩替卡韋聯合自制乙肝2號治療慢性乙型肝炎效果顯著，能夠顯著改善患者的肝功能，減輕肝纖維化程度，有效提高HBeAg轉陰率，值得臨床應用和進一步研究。參考文獻[1]張紹斌，楊超.恩替卡韋治療失代償期慢性乙型病毒性肝炎肝硬化的臨床研究[J].實用臨床醫藥雜志，2016，20（5）：5759，63.

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