中國抽動障礙患者西藥治療隨機對照試驗證據現狀與趨勢分析

楊 靜，王平平，俞 丹，黃 亮，張伶俐，楊春松（.成都市第四人民醫院藥學部，四川 成都 6003；.解放軍

401醫院，四川 成都 610041；3.四川大學出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室，四川 成都 610041；4.四川大學華西第二醫院兒科，四川 成都 610041；5.四川大學華西第二醫院藥學部/循證藥學中心，四川 成都 610041）

抽動障礙（tic disorders，TDs）是兒童期常見的神經精神疾病[1]，表現為身體某部位肌肉或某些肌群不自主的、突然的、快速的、反復的收縮運動，如眨眼、歪嘴、搖頭、聳肩等。常可伴有情緒障礙、強迫癥狀、多動及注意力不集中，其病程可為短暫的或慢性的，其發病機制目前仍不清楚，有關研究推測可能與紋狀體多巴胺神經元的靶細胞膜受體功能異常或多巴胺受體超敏有關[2-3]。TDs主要治療藥物包括典型的抗精神病藥物、非典型的抗精神病藥物、中樞性α受體激動藥和抗癲癇藥物等[4]。自1996年循癥醫學在中國的引進與發展，針對TDs的治療藥物尤其是抗精神病類藥物的隨機對照研究（randomized controlled trials，RCTs）逐年在發表。然而，已發表的TDs的RCTs證據質量缺乏全面的研究資料。本研究旨在分析中國TDs患者西藥治療的隨機對照試驗現狀及發展趨勢，為未來的臨床研究或指南的制定提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 納入/排除標準

納入標準：（1）國內外已發表的、在中國患者中研究的抽動障礙治療措施，自述為隨機對照試驗的人體研究。（2）研究對象：抽動障礙兒童患者。（3）干預措施與對照：①藥物vs安慰劑對照；②藥物vs空白對照；③藥物與活性藥物對照。（4）結局指標：采用了下列指標之一：臨床療效，包括以下量表，the Yale Global Tic Severity Scale（YGTSS），Tourette Syndrome Global Scale（TSGS），Clinical Global Impression（CGI），Achenbach's Child Behavior Checklist（CBCL）。不良反應：Treatment Emergent Symptom Scale（TESS）。

排除標準：（1）綜述；（2）自身對照研究。

1.2 文獻檢索

計算機檢索PubMed、Embase、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國期刊全文數據庫（CNKI）、中國科技期刊全文數據庫（VIP）和萬方數據庫。檢索時間為自建庫至2017年4月。中文檢索詞：抽動、藥物、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、托吡酯、齊拉西酮、丙戊酸鈉、左乙拉西坦、氟哌啶醇、五氟利多、舒必利等。英文檢索詞：China，tic disorders，medicine，risperidone，olanzapine，quetiapine，aripiprazole，topiramate，ziprasidone，valproate和randomized controlled trial等。

1.3 文獻篩查與資料提取

兩名獨立研究人員提取研究報告的基線與特征以及方法學特征，根據納入/排除標準進行文獻篩查，對符合納入標準的文獻通過資料提取表格記錄如下內容：（1）雜志發表年、卷、期；（2）研究基本特征[研究疾病類型、研究機構性質、試驗中心（多中心或單中心）]、項目資助（國家、省級、市級、高校、藥廠）、樣本量、干預措施（西藥）、入組基線可比性等、結局指標。在該過程中若存在分歧，由兩名研究人員協商討論，必要時與第三方討論協調并達成一致意見。

1.4 質量評價

兩名研究者根據Cochrane質量評價清單進行評價，主要包括：隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法、結果數據的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚來源[5]。意見不統一時，與第三方討論協調并達成一致意見。

1.5 統計學分析

所有的數據錄入SPSS23.0軟件進行管理，符合正態分布的計量資料采用均數±標準差描述，方差分析進行統計；計數資料采用百分比描述，卡方檢驗進行統計。非正態分布資料采用中位數及其四分位間距進行描述。

2 結果

2.1 納入研究的基本特征

初步檢索得到568個研究，經過篩選及排除不符合納入標準或重復的文獻后，最終納入84篇文獻，結果表明發表的RCT數量增長不明顯。多中心研究4個（4.8%，4/84），研究中心數2 ～ 8個。研究樣本量24 ～437例，中位數69例。僅2.4%（2/84）的研究進行了樣本量計算。在教學醫院完成的研究有25個（29.8%，25/84），非教學醫院為69.0%（58/84）、科研院所為1.2%（1/84）；有經費資助的報告占4.8%（4/84），全部為省級項目。詳見圖1、表1。

納入研究中，共涉及6562例患者，其中男性4640例。患者年齡2 ～ 18歲。針對診斷標準，33.3%（28/84）研究采用CCMD-3，32.1%（27/84）采用DSMIV-TR、16.7%（14/84）采用ICD-10、7.2%（6/84）采用CCMD-2、10.7%（9/84）只提到疾病診斷TDs患者，未說明采用具體哪種標準。

干預措施中，45.2%（38/84）為非典型抗精神病藥（利培酮18篇、阿立哌唑11篇、喹硫平5篇、奧氮平3篇、齊拉西酮1篇），28.6%（24/84）為抗癲癇藥（托吡酯19篇、丙戊酸鈉4篇、左乙拉西坦1篇），14.3%（12/84）為典型抗精神病藥（硫必利6篇、氟哌啶醇4篇、五氟利多1篇、舒必利1篇），6.0%（5/84）為α受體激動劑（可樂定5篇），6.0%（5/84）為其他藥（肌苷3篇、甲氧氯普胺2篇）。對照措施中，僅3.6%（3/84）為安慰劑對照，96.4%（81/84）陽性藥物對照。結局指標中，77.4%（65/84）采用有效率，58.3%（49/84）采用YGTSS，41.7%（35/84）采用TESS，3.6%（3/84）采用CGI，1.2%（1/84）采用TSGS, 1.2%（1/84）采用CBCL。47.6%（40/84）的研究報告了陽性結果；94.0%（79/84）報道了不良反應，其中90.0%（71/79）有具體不良反應。

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature screening

表1 研究基線資料Tab 1 Basic characteristics of included study

2.2 質量評價

（1）隨機分配方法：在納入的84項RCT中，20.3%（17/84）研究報告了正確的隨機分配方法；66.7%（56/84）的研究僅提及“隨機”，未對具體隨機方法進行描述，13.1%（11/84）的研究將半隨機誤認為真正隨機，常見的錯誤分配方案是：按住院/門診就診日期、住院/門診號和生日分組。（2）分配方案隱藏：僅3.6%（3/84）研究報告了完善的分配方案隱藏，常見的方法是：第三方隨機分配和密封不透光的信封。96.4%（81/84）的研究未提及分配方案隱藏。（3）盲法：7.1%（6/84）的研究采用了正確的盲法（全都采用雙盲）；92.9%（78/84）的研究未提及盲法。（4）結局數據的完整：11.9%（10/84）的研究報道了隨訪，隨訪期1周至12個月，中位隨訪時間為2.5個月。在進行隨訪的研究中，僅一項研究報告了失訪，但未對失訪的數據進行意向性分析。（5）選擇性報告：所有的研究均未進行臨床試驗注冊，故不清楚是否存在選擇性報告。（6）其他偏倚來源：納入的84篇文獻中，89.3%（75/84）研究的基線數據組間平衡，10.7%（9/84）基線是否平衡數據不清楚。詳見表2。

3 討論

本研究發現，近年來在抽動障礙治療領域，我國隨機對照試驗發表數量略有增長，第一項西藥治療TDs的RCT在2002年發表，但每年的發表量不超過12篇，且都是中文文獻。在納入的84項RCTs中，有4項為多中心臨床試驗，其中安慰劑對照的試驗僅有1個，其余3個均采用陽性藥物為對照措施，其分配隱藏及盲法均不清楚，其中1項RCT還采用錯誤的隨機分配方法（按就診先后順序）。大部分研究僅提及隨機分配，但未給出具體的隨機方法，分配隱藏及盲法不清楚。有研究顯示，不充分或者不清楚的隨機分配方法、分配方案隱藏或者低質量的RCT可能夸大療效高達30% ～ 41%[6-8]。

目前我國西藥治療TDs的臨床研究存在的主要問題是：（1）采用正確隨機分配方法的研究少，不少研究者將半隨機誤認為真正隨機，僅提及“隨機”分配的研究多；（2）不重視盲法對結局療效的評價；（3）重視短期療效的評價，不重視長期療效隨訪；（4）臨床試驗注冊制度貫徹不完善，難以評價是否存在對結局的選擇性報告。

故當前證據現狀提示我國西藥治療TDs的臨床試驗質量仍不高，提高試驗質量特別是做到真正的隨機分組是當前迫切需要引起重視和改進的基本問題。真正的隨機分組可以減少試驗入組時的選擇性偏倚，是提高質量RCT的關鍵要素。分組隱藏指研究者和受試者均對受試者將被分在治療組或對照組的情況不可預知。使用正確的分組隱藏如順序編號的密封不透光的信封等方法是保障真正隨機分組的必要手段[9]。藥物試驗采用中心控制的安慰劑對照可實現分組隱藏和盲法判斷療效。沒有安慰劑的藥物試驗雖可進行分組隱藏但可操作性差。

表2 研究質量報告情況Tab 2 Quality assessment of the report

本研究進一步分析發現，沒有一個大樣本多中心試驗。4項多中心臨床試驗中，樣本量最大的也只有437例，有安慰劑對照或分組隱藏的臨床試驗只有1個。其余納入的研究都是小樣本（29 ～ 180例）單中心研究的RCTs。樣本量足夠大，才能有較大的可能性監測出兩組之間臨床結果的重要差異（較少假陰性）。我國臨床試驗的樣本量均偏小，其結果的偶然性難以排除。希望未來更多的抽動障礙研究能增加樣本量，若大樣本研究較困難，也應在其他方面嚴格設計與實施，以便做高質量的系統評價來彌補樣本的問題[7]。療效指標選擇及測定時間的長短等與患者的需求、價值觀、醫生的經驗、社會文化因素等有很大關系。雖然很重要，但需在真正隨機分組和盲法判斷療效的前提下才能保證療效判定的真實性。

鑒于TDs藥物治療RCT數量少且質量不高的現狀，未來研究應盡量開展高質量研究，避免患者資源、醫療資源的浪費，可從以下幾方面進行探索：（1）可參加經過注冊的高質量國際多中心研究，逐步提高我國臨床研究者的水平；（2）有條件的情況下應盡可能開展多中心隨機對照研究，并于試驗前進行注冊；（3）在條件有限的情況下，可先開展高質量的觀察性研究而不是盲目進行隨機對照研究。

綜上所述，近年來國內發表的有關抽動障礙藥物治療RCT數量不多，其中非典型的抗精神病藥物（利培酮，阿立哌唑，喹硫平）和抗癲癇藥物（托吡酯）是研究熱點藥物。然而研究樣本量偏低，缺乏多中心研究，整體報告質量不理想，提高抽動障礙中治療試驗的設計與實施質量需引起更多重視。

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