替羅非班致重度血小板減少1例

李艷嬌，董 雷，宋燕青（吉林大學第一醫院藥學部，吉林 長春 130021）

1 臨床資料

患者，男性，62歲，168 cm，75 kg，因“間斷心前區不適8年余，加重1 d”于2017年7月25日入院。既往有高血壓病史10余年，糖尿病病史9年，否認食物及藥物過敏史，否認吸煙、飲酒史。診斷為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、急性下壁心肌梗死、Killip分級Ⅰ級，高血壓病Ⅲ級（極高危險組）、高血壓性心臟病，2型糖尿病，高脂血癥。給予初始治療方案為阿司匹林腸溶片（100 mg，qd），硫酸氫氯吡格雷片（75 mg，qd），瑞舒伐他汀鈣片（10 mg，qd），琥珀酸美托洛爾緩釋片（23.75 mg，qd），伊諾肝素鈉注射液（40 mg，bid，ih），硝酸異山梨酯注射液3 mL·h-1泵入，精蛋白生物合成人胰島素注射液（諾和靈30R筆芯）20-15-18 IU，tid，ih，注射用丹參多酚酸鹽200 mg + 0.9%氯化鈉注射液250 mL，qd，ivgtt。

7月26日查血糖：葡萄糖7.35 mmol·L-1，糖化血紅蛋白7.90%。血脂：總膽固醇3.69 mmol·L-1，甘油三酯2.65 mmol·L-1，高密度脂蛋白膽固醇0.77 mmol·L-1，低密度脂蛋白膽固醇 2.06 mmol·L-1。D-二聚體 355 ng·mL-1，肌紅蛋白＞ 500 ng·mL-1，肌酸激酶同工酶19.20 ng·mL-1，肌鈣蛋白I分別為1.25 ng·mL-1、26.3 ng·mL-1、37.8 ng·mL-1。B型鈉尿肽、尿常規、便常規、凝血常規、肝功能、腎功能、甲狀腺功能、電解質正常。

7月27日11：20血常規示血小板237×109·L-1，并于當日11：50 ～ 13：35行冠狀動脈造影+支架植入術，于左前降支植入支架三枚，右冠脈植入支架一枚。術中共給予肝素8000 IU、硝酸甘油200 μg、碘普羅胺注射液50 mL，術后（7月28日13：40）給予鹽酸替羅非班注射液12.5 mg + 0.9%氯化鈉注射液200 mL以6 mL·h-1速度泵入，監測患者血壓152/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），HR 70次·min-1。19 h后（7月28日8：40）查血常規示血小板37×109·L-1，未發現有皮膚黏膜出血點，創口穿刺處亦未見滲血和血腫。立即停用替羅非班及伊諾肝素注射液，其他治療方案繼續。7月31日6：30查血常規示血小板149×109·L-1，患者病情穩定后出院，其住院期間血常規情況見表1。

表1 患者住院期間血常規情況Tab 1 The routine blood test of the patient during hospitalization

2 討論

替羅非班為血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，通過阻斷纖維蛋白原與血小板表面血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的結合，阻斷血小板激活和聚集，其抗血小板作用強，臨床廣泛應用于急性冠脈綜合征及冠狀動脈支架植入患者的治療。近年來，替羅非班致血小板減少的病例報道越來越多，國外文獻報道發生率0.5% ～ 5.0%，重度血小板減少（血小板計數＜ 50×109·L-1）的發生率為0.2% ～ 0.5%[1-2]。國內研究顯示其發生率為1.6%，重度血小板減少發生率為0.8%[3]。其中，老年（＞ 65歲）、低體質量指數和較低的血小板計數基礎值（＜ 180×109·L-1）是血小板減少的獨立危險因素。

2.1 關聯性評價

在臨床實際工作中，冠心病患者常常同時聯合使用阿司匹林、P2Y12受體拮抗劑、肝素/低分子肝素以及主動脈球囊反搏，這些都有可能導致血小板減少，鑒別起來也比較復雜。本患者為62歲老年男性，肝功能、腎功能均正常，該患者在發現血小板減少前后給予了阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素、肝素、替羅非班進行抗栓治療，其中阿司匹林和氯吡格雷于入院后即給予，發現血小板減少后也未停用，繼續應用并未加重血小板減少，因此，可以排除這兩種藥物引起的血小板減少。而對于肝素或低分子肝素與替羅非班導致的血小板減少，臨床上可根據血小板減少的幅度和出現時間、有無血栓形成和出血現象、排除引起血小板減少的病因等予以鑒別。肝素誘導血小板減少癥（heparin-induced thrombocytopenia，HIT）主要分為2種，Ⅰ型HIT多發生于肝素應用后1 ～ 2 d，雖有血小板計數的降低，但程度較輕，一般仍在參考范圍內[（100 ～ 300）×109·L-1]，而＜ 100×109·L-1者罕見；Ⅱ型HIT雖較嚴重，但發生較晚，多在初次接觸肝素后的4 ～ 14 d[4]。根據4T's評分系統[5]，該患者評分為2分，發生HIT概率很低。因此，可以排除是肝素或低分子肝素誘導的血小板減少。同時，根據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》中藥品與不良反應相關性的判定標準，關聯性評價結果為“很可能”。因此，本病例血小板減少的發生很可能是應用替羅非班導致。

2.2 替羅非班致血小板減少發病特點

替羅非班致血小板減少具有如下特點：血小板減少時間出現很早，通常發生在用藥后的1 ～ 24 h。血小板計數可能突然降至20×109·L-1以下，發生極重度血小板減少，極少情況下血小板減少也會發生于用藥后5 ～ 8 d。停用替羅非班后血小板計數通常在停藥1 ～6 d后恢復正常。臨床表現多為出血，而非血栓形成。出血的范圍，自皮膚黏膜出血點至嚴重的腦出血不等，部分患者伴有發熱、呼吸困難、低血壓甚至嚴重的過敏反應[6]。本例患者血小板減少發生于應用替羅非班后9 h，未見有其他不適癥狀，血小板計數雖未下降至20×109·L-1以下，但較為接近，為37×109·L-1，停藥4 d后血小板恢復正常。

2.3 替羅非班致血小板減少發病機制

替羅非班致血小板減少的發病機制目前尚未完全闡明，大多數認為免疫反應是導致其發生的主要原因。其機制為：血液中原本存在血小板表面抗體，應用替羅非班后誘導血小板表面糖蛋白受體發生構象改變，產生新的抗原決定簇。新的抗原決定簇被血小板表面抗體識別產生交叉反應，導致血小板被免疫球蛋白包裹，從而從循環中清除；或者新的抗原決定簇被肝識別、攝取，并從循環中清除，當血液中藥物濃度減少后，被肝攝取的血小板再釋放回循環中[6]。

2.4 臨床應用措施

若臨床高度懷疑替羅非班致血小板減少，可先停用替羅非班，通常在停藥1 ～ 6 d后血小板恢復正常，并做好監測。若發生重度血小板減少和（或）臨床出血，有文獻[7]報道可給予患者類固醇、血小板或靜脈輸注免疫球蛋白治療。為避免替羅非班致血小板減少引起嚴重不良反應，如有條件可在接受治療首次用藥前、用藥后 2 ～ 4 h、24 h監測血小板計數，以早期診斷替羅非班致血小板減少。當考慮替羅非班致血小板減少時，首先應停用替羅非班，根據患者有無出血體征采取相應救治措施。其中，對于老年（＞65歲）、低體質量指數和較低的血小板計數基礎值（＜180×109·L-1）的患者更應嚴密監測。需指出的是，對發生過此類不良反應的患者，因其體內依然存在可導致血小板減少的抗體，故此后仍需慎用替羅非班。

[1] Yurtdas M, Yaylali YT, Aladag N,et al. Acute serious thrombocytopenia associated with intracoronary tirof i ban use for primary angioplasty[J]. Case Rep Med, 2014, 2014: 190149.

[2] 王靜，李汭儐，崔煒.國人應用鹽酸替羅非班致重度血小板減少的危險因素文獻分析[J].臨床薈萃，2015，30（4）：361-366.

[3] 華倚紅.替羅非班相關的血小板減少癥診治流程及病例分析[J].中國介入心臟病學雜志，2015，23（1）：48-50.

[4] 申玉靜，楊躍進.肝素誘導的血小板減少癥診斷與治療[J].中華心血管病雜志，2009，37（4）：381-384.

[5] 梁錦湄，朱曼，陳孟莉.1例低分子肝素誘導血小板減少的肺栓塞患者的藥學監護[J].中國藥物應用與監測，2016，13（3）：157-159.

[6] 李曉燁，蔡映云，呂遷洲.肝素與替羅非班導致的血小板減少的鑒別[J].上海醫藥，2015，36（9）：75-76.

[7] 魏云霞，崔煒，謝瑞芹，等.鹽酸替羅非班相關血小板減少發生率及影響因素分析[J].臨床薈萃，2015，30（4）：367-371.