基于GMP的單向流設(shè)計(jì)

李立英

（廣東輕工職業(yè)技術(shù)學(xué)院 食品學(xué)院，廣東 廣州 510030）

隨著2011年3月1日起新版藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good Manufacturing Practice，GMP）的實(shí)施，藥品生產(chǎn)與國(guó)際的接軌，對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)GMP的認(rèn)證提出了更嚴(yán)格的要求，尤其是潔凈廠房方面。無(wú)菌的藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)，按GMP可分為4個(gè)級(jí)別[1]：比如，灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域及無(wú)菌裝配或連接操作的區(qū)域，這些區(qū)域都為A級(jí)為高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)。A級(jí)高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)如何來(lái)保證它的潔凈流？目前企業(yè)通常用層流操作臺(tái)（罩）來(lái)維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)，就是層流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)。由此可見(jiàn)，潔凈室送風(fēng)和回風(fēng)設(shè)計(jì)是影響潔凈室是否達(dá)標(biāo)的關(guān)鍵因素。

什么是單向流？單向流是指室內(nèi)空氣朝著同一個(gè)方向，并且以穩(wěn)定均勻以及足夠的速率流動(dòng)。單向流能夠持續(xù)清除關(guān)鍵操作區(qū)域空氣室內(nèi)的顆粒。單向流按空氣流動(dòng)方向，可分為水平單向流和垂直單向流（見(jiàn)圖1）。垂直單向流是高級(jí)別潔凈室應(yīng)用最廣泛的一種氣流流型。

圖1 垂直單向流和水平單向流

按照回風(fēng)口的位置，可以分為上回風(fēng)、側(cè)回風(fēng)、下回風(fēng)幾種方式。

垂直單向流中，下回風(fēng)（見(jiàn)圖2a）的氣流均勻通過(guò)工作面，沒(méi)有死點(diǎn)，流型最好，臺(tái)面或地面使用格柵或不銹鋼板鉆孔，在保證強(qiáng)度的前提下盡量增加開(kāi)孔面積，因?yàn)榭諝馍涞轿撮_(kāi)孔處的臺(tái)面后會(huì)反彈，操作面應(yīng)布置在比臺(tái)面高一些的位置。

如果由于土建、設(shè)備的原因不能采取下回風(fēng)的方式，則考慮采用側(cè)面下部回風(fēng)的方式，如圖2b所示，在近地面遠(yuǎn)離回風(fēng)口處風(fēng)速低，塵埃粒子不易帶走，在靠近回風(fēng)口處風(fēng)速高，但有可能將房間內(nèi)及地面的塵埃粒子帶起來(lái)，對(duì)生產(chǎn)造成污染，所以操作面要布置高一點(diǎn)。

如果距墻較遠(yuǎn)，不易布置下回風(fēng)和下側(cè)回風(fēng)，考慮在高效過(guò)濾器側(cè)面的不銹鋼板上開(kāi)孔回風(fēng)，采用上側(cè)回風(fēng)的方式，如圖2c所示，風(fēng)機(jī)濾網(wǎng)單元（Fan Filter Units，F(xiàn)FU）就常用上側(cè)回風(fēng)的方式，為防止氣流短路，采用固定隔斷或活動(dòng)圍簾的方式，引導(dǎo)氣流經(jīng)過(guò)操作面。

回風(fēng)口在上部（如吊頂板）的方式是上回風(fēng)，如圖2d所示，上回風(fēng)方式在單向流中應(yīng)用較少。部分原因是塵埃粒子較重，在空氣中有沉降的趨勢(shì)。

圖2 單向流回風(fēng)方式

1 單向流的組成結(jié)構(gòu)

單向流通常由回（排）風(fēng)、初中效過(guò)濾器、風(fēng)機(jī)、高效過(guò)濾器、圍護(hù)結(jié)構(gòu)等組成（見(jiàn)圖3）。

室內(nèi)的空氣經(jīng)回風(fēng)口，初效過(guò)濾器過(guò)濾后，風(fēng)機(jī)提速加壓，再經(jīng)過(guò)高效過(guò)濾器，送到工作區(qū)，回到回風(fēng)口，完成循環(huán)。回風(fēng)口一般采取百葉風(fēng)口，初效過(guò)濾器采用無(wú)紡布，風(fēng)機(jī)使用低噪音離心風(fēng)機(jī)，高效過(guò)濾器是單向流系統(tǒng)中的核心，塵埃粒子由高效過(guò)濾掉，保證潔凈度要求，一般使用H14級(jí)別的高效過(guò)濾器，任意點(diǎn)掃描過(guò)濾效率99.97%。一般在潔凈室內(nèi)高效空氣過(guò)濾器（或超高效空氣過(guò)濾器）安裝在頂棚或側(cè)面，氣流從送風(fēng)口到回風(fēng)口，流經(jīng)的斷面沒(méi)有發(fā)生很大的變化，并且潔凈室一般都用送風(fēng)靜壓箱和高效過(guò)濾器進(jìn)行均壓，這樣使得潔凈室各個(gè)斷面上的流速比較一致，在工作區(qū)內(nèi)流線基本保持單向平行，沒(méi)有發(fā)生渦流。因?yàn)樗且揽繚崈魵饬鞯淖饔昧Γ瑢崈魠^(qū)內(nèi)臟空氣沿整個(gè)斷面排至室外，不是靠傳統(tǒng)的潔凈氣流對(duì)潔室內(nèi)臟空氣的稀釋攪拌作用而達(dá)到凈化的目的。所以，前聯(lián)邦德國(guó)有人稱單向流潔凈室的氣流為“活塞流”，“平推流”前蘇聯(lián)稱之為“被擠壓的弱空氣射流”。干凈空氣就好比一個(gè)空氣活塞，沿著房間這個(gè)“氣缸”，向前（下）推進(jìn)，而使塵粒只能前（下）進(jìn)，沒(méi)有返回，把原有的含塵濃度高的空氣擠壓出房間。

圖3 單向流的結(jié)構(gòu)

2 單向流的驗(yàn)證

安裝結(jié)束后，需要對(duì)單向流進(jìn)行驗(yàn)證，證明氣流穩(wěn)定均勻，速度滿足要求，符合潔凈度的要求。驗(yàn)證項(xiàng)目通常有氣流速度[2]、檢漏、氣流的流型、塵埃粒子數(shù)。

2.1 氣流速度

氣流速度的選擇原則應(yīng)該使整個(gè)氣流均勻流動(dòng)不發(fā)生滯留。氣流速度應(yīng)能抵抗人員活動(dòng)、熱浮升的干擾，對(duì)于垂直單向流潔凈室橫斷面的斷面風(fēng)速Vd可參考下述數(shù)值：

①室內(nèi)無(wú)人或經(jīng)常處于無(wú)人狀態(tài) 0.1～0.15 m/s。

②一般情況l～4級(jí) 0.25～0.35 m/s，ISO 5級(jí) 0.2～0.35 m/s。

③有上升熱氣流（流速為Vr）時(shí)，Vd＞Vr。

④考慮人員舒適Vd＜0.5 m/s。

⑤ 工藝有特殊要求時(shí)按工藝要求確定。

使用熱球式風(fēng)速儀，測(cè)試高效下方多點(diǎn)的風(fēng)速，取點(diǎn)數(shù)由驗(yàn)證方案確定，要滿足國(guó)家法規(guī)規(guī)定。逐一測(cè)試高效，記錄測(cè)試值，開(kāi)放式單向流需要滿足0.36～0.54 m/s的要求。

在驗(yàn)證這個(gè)氣流速度時(shí)，應(yīng)對(duì)相鄰高效過(guò)濾器的風(fēng)速進(jìn)行均一性比較。

2.2 檢漏

為了證明高效過(guò)濾器效率滿足要求，安裝接縫無(wú)泄露，需要對(duì)高效過(guò)濾器進(jìn)行檢漏。常用的檢漏方法有PAO法，原理是在高效過(guò)濾器前氣溶膠發(fā)生器發(fā)煙，與空氣混合均勻，再測(cè)試高效過(guò)濾器前上游濃度ρ0，高效過(guò)濾器后下游濃度ρ1，得到過(guò)濾效率：

如果η≥過(guò)濾器標(biāo)示效率，則過(guò)濾器及安裝滿足要求。

根據(jù)檢測(cè)方法的不同又分為計(jì)數(shù)法和計(jì)重法：測(cè)試濃度的儀器使用氣溶膠光度計(jì)是計(jì)算氣溶膠的重量，屬于計(jì)重法；測(cè)試濃度的儀器使用塵埃粒子計(jì)數(shù)器是測(cè)試塵埃粒子個(gè)數(shù)，屬于計(jì)數(shù)法，例如MPPS，可以找到最易穿透過(guò)濾器的粒徑。

2.3 氣流的流型

各種規(guī)范都規(guī)定單向流的一個(gè)要素是氣流平行。這一點(diǎn)到目前為止仍被堅(jiān)持。然而實(shí)踐證明這也是完全沒(méi)必要的。我們知道，只要整個(gè)氣流中的流線（跡線）不交叉就不會(huì)形成渦流區(qū)。塵粒就會(huì)沿著跡線（流線）排走，而不會(huì)被滯留，或改行其他跡線。那么，兩個(gè)流線之間在什么情況下形成渦流呢?對(duì)此，尚無(wú)定論。流體力學(xué)中的漸擴(kuò)管的局部阻力損失，經(jīng)推算當(dāng)擴(kuò)散角為5～8°最小。這就意味著當(dāng)擴(kuò)散角為5～8°時(shí)只有流速分布改變形成的損失，而基本無(wú)旋渦區(qū)損失。所以理論上當(dāng)兩個(gè)流線的夾角小于5～8°時(shí)，則不會(huì)形成渦流；由此推論只要送風(fēng)口的出流中，相鄰的流線擴(kuò)張角小于5～8°。

除了要滿足單向流潔凈室3項(xiàng)特性指標(biāo)的要求外，還應(yīng)滿足《潔凈室施工及驗(yàn)收規(guī)范》（JGJ 71—90）規(guī)定的回風(fēng)口風(fēng)速不應(yīng)大于2.0 m/s，并且回風(fēng)口高度和潔凈室室寬的比值應(yīng)大于或等于0.1的條件。在一般應(yīng)用中，回風(fēng)口設(shè)在低于工作區(qū)下限高度0.8 m以下。藥廠氣流流行檢測(cè)的目的及方法測(cè)點(diǎn)布置：垂直單向流（層流）潔凈室選擇縱、橫剖面各一個(gè)，以及距地面高度0.8 m、1.5 m的水平面各1個(gè)。

水平單向流（層流）潔凈室選擇選擇縱剖面和工作區(qū)高度水平面各1個(gè)，以及距送回風(fēng)墻面0.5 m和房間中心處等3個(gè)橫剖面，所有面上的測(cè)點(diǎn)間距均為0.2～1 m。使用發(fā)煙筆、干冰等產(chǎn)生煙霧，用攝像機(jī)拍攝煙霧流向。移動(dòng)發(fā)煙源，記錄高效下每一點(diǎn)的煙霧流動(dòng)，證明氣流流型符合GMP的要求。靜態(tài)、動(dòng)態(tài)下均需驗(yàn)證。

2.4 塵埃粒子數(shù)

潔凈區(qū)/潔凈室塵埃粒子的測(cè)試方法是采用計(jì)數(shù)濃度法，即通過(guò)塵埃粒子計(jì)數(shù)器測(cè)定潔凈環(huán)境內(nèi)單位體積空氣中含大于或等于某粒徑的懸浮粒子數(shù)，來(lái)評(píng)定潔凈室（區(qū)）的懸浮粒子潔凈度等級(jí)。確認(rèn)潔凈室（區(qū)）送風(fēng)量和壓差達(dá)到要求后，潔凈室的溫度和相對(duì)濕度應(yīng)與其生產(chǎn)及工藝要求相適應(yīng)。靜態(tài)測(cè)試時(shí)，室內(nèi)的測(cè)試人員不得多于2人，單向流，測(cè)試應(yīng)在凈化空氣調(diào)節(jié)系統(tǒng)正常運(yùn)行。時(shí)間不少于10 min后開(kāi)始。采樣點(diǎn)一般在離地面0.8 m高度的水平面上均勻布置；采樣點(diǎn)多于5點(diǎn)時(shí)，也可以在離地面0.8～1.5 m高度的區(qū)域內(nèi)布置，但每層不少于5點(diǎn)。確認(rèn)潔凈室送風(fēng)量和壓差達(dá)到要求后，進(jìn)行采樣。單向流采樣時(shí)計(jì)數(shù)器采樣管口朝向應(yīng)正對(duì)氣流方向，證明滿足潔凈室要求。

3 單向流的設(shè)計(jì)

單向流[3-5]形式多樣，在設(shè)計(jì)中要注意以下幾點(diǎn)：基于對(duì)生產(chǎn)成本和系統(tǒng)潔凈效果以及穩(wěn)定性的考慮，現(xiàn)代醫(yī)藥行業(yè)的A級(jí)潔凈層流區(qū)域的建設(shè)基本上是由FFU層流罩來(lái)建造的。而傳統(tǒng)的層流罩，由于其存在著一系列難以解決的弊端和缺陷，比如產(chǎn)生層流方面，風(fēng)機(jī)方面，整個(gè)系統(tǒng)只有一臺(tái)風(fēng)機(jī)，這對(duì)風(fēng)機(jī)的要求非常高。一旦風(fēng)機(jī)出故障，整個(gè)系統(tǒng)就會(huì)陷入癱瘓無(wú)法運(yùn)行。密封性方面。無(wú)論是箱體中的中效還是末端的高效，由于固定方式的局限，很容易產(chǎn)生泄漏。氣流的泄漏是沒(méi)有辦法彌補(bǔ)的，對(duì)于整個(gè)系統(tǒng)來(lái)說(shuō)是一個(gè)致命的缺陷，將直接影響到保持系統(tǒng)的潔凈度，會(huì)增加廠家生產(chǎn)成本。而一旦產(chǎn)生泄漏，在系統(tǒng)中安裝壓差表是沒(méi)有任何意義的。以及壽命、噪聲、維護(hù)方面的不理想，幾乎已經(jīng)退出了潔凈系統(tǒng)的建造主流。所以現(xiàn)在大部采用自帶風(fēng)機(jī)的FFU和外置風(fēng)機(jī)吊頂系統(tǒng)。FFU是末端送風(fēng)裝裝置，這種裝置自帶動(dòng)力、并且把所有過(guò)濾功能模塊化。風(fēng)經(jīng)經(jīng)過(guò)FFU頂部將空氣吸入并經(jīng)HEPA過(guò)濾，過(guò)濾后的潔凈空氣在整個(gè)出風(fēng)面以（0.45±20）%的風(fēng)速均勻送出。氣流通過(guò)高效過(guò)濾器后，距離操作點(diǎn)越遠(yuǎn)，速度損失越大，所以在保證生產(chǎn)、維修的必要空間條件下，高效過(guò)濾器盡量放低。之前的設(shè)計(jì)是FFU吊在吊頂下，外置風(fēng)機(jī)跟吊頂平，設(shè)備上方的單向流限制使用FFU，現(xiàn)在也有用框架將外置風(fēng)機(jī)放低，不銹鋼板隔斷的樣例。使用固定隔斷或活動(dòng)圍簾將操作區(qū)隔開(kāi)，圍簾的下沿一般比操作面低100 mm。

單向流的目的是保護(hù)生產(chǎn)過(guò)程，將微粒迅速帶走，設(shè)計(jì)時(shí)要讓氣流先通過(guò)操作點(diǎn)，例如灌裝時(shí)，避免在灌裝點(diǎn)氣流前方布置支架、接管等易積塵、產(chǎn)塵部件。用SOP規(guī)范生產(chǎn)、維修操作，不得在灌裝點(diǎn)上方傳遞物件，不得讓身體經(jīng)過(guò)灌裝點(diǎn)上方。紊流除塵埃粒子的原理是空氣置換、將室內(nèi)塵埃粒子濃度稀釋，單向流除塵埃粒子的原理是靠速度，將塵埃粒子帶走，所以要保證速度。單向流區(qū)域與背景區(qū)的壓差要根據(jù)使用情況來(lái)設(shè)計(jì)。象灌裝等生產(chǎn)高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)，單向流區(qū)域?qū)Ρ尘皡^(qū)應(yīng)正壓，稱量等產(chǎn)塵區(qū)域，單向流區(qū)域?qū)Ρ尘皡^(qū)應(yīng)負(fù)壓，有毒有害物質(zhì)產(chǎn)生的環(huán)節(jié)，應(yīng)使用密閉隔離操作器或手套箱。

隨著GMP的不斷發(fā)展，對(duì)潔凈室的要求就不斷提高，對(duì)于藥廠就有廣泛地應(yīng)用的單向流，要不斷地進(jìn)行設(shè)計(jì)和驗(yàn)證，是一項(xiàng)長(zhǎng)期的工作。

[1]中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì).中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部令第79號(hào)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》[M].北京：中國(guó)標(biāo)準(zhǔn)出版社，2010.

[2]吳鵬.垂直單向流[J].黑龍江紡織，2009（2）：28-30.

[3]許鐘麟.空氣潔凈技術(shù)原理[M].上海：同濟(jì)大學(xué)出版社，1998.

[4]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.藥品GMP指南（廠房設(shè)施與設(shè)備）[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2011.

[5]電子工業(yè)部第十設(shè)計(jì)研究院.空氣調(diào)節(jié)設(shè)計(jì)手冊(cè)[M].北京：中國(guó)建筑工業(yè)出版社，1983.