慢性阻塞性肺疾病患者血清8-iso-PGF2α、HCY水平變化及其與認知功能的關系

朱曉穎，戈艷蕾，王紅陽，崔紫陽，李洪力，張慈，李真真，安國利

(華北理工大學附屬醫院，河北唐山 063000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種重要的慢性呼吸系統疾病，其肺部病變所致氣流受限引起的缺氧和二氧化碳潴留及氣道內炎癥介質外溢均可造成肺外多器官的結構破壞和功能受損，損傷中樞系統即可出現認知障礙[1]。8前列腺異素F2α(8-iso-PGF2α)是異構前列腺素在體內存在的一種形式，屬于花生四烯酸異構體衍生物。其可存在于血漿、尿液及各種體液中，也存在于細胞膜的磷脂中；既可以游離形式存在，也可酯化在磷脂及其他脂質中[2]。研究[3]表明，8-iso-PGF2α在氧化修飾的脂質中明顯增高，可作為脂質過氧化的特異性及敏感性指標，也是反映氧化損傷程度的理想標志物。同型半胱氨酸(HCY)是一種含巰基的氨基酸，主要來源于飲食攝取的蛋氨酸。研究[4]表明，HCY可引起脂質過氧化，此外還可抑制多種抗氧化酶從而引起認知功能障礙。國內外研究[5,6]發現，8-iso-PGF2α、HCY水平在COPD患者血清中顯著增高，增高程度與COPD的嚴重程度呈正相關，且8-iso-PGF2α、HCY均與中樞系統病變有關，這表明8-iso-PGF2α、HCY很可能與COPD存在認知損害有一定相關性。因此，本研究觀察了COPD患者血清8-iso-PGF2α、HCY水平及認知功能障礙發生情況，并探討血清8-iso-PGF2α、HCY水平與認知功能障礙發生的關系。

1　資料與方法

1.2血清8-iso-PGF2α、HCY水平檢測采用酶聯免疫吸附法檢測兩組血清8-iso-PGF2α、HCY水平，試劑盒購于天津瀚陽生物技術有限公司，批內、批間變異系數小于10%。

1.3認知功能障礙評定應用蒙特利爾認知評估(MoCA)量表評估COPD組認知功能，得分<26分診斷為認知障礙(對于受教育年限<9年者,需在原得分基礎上增加1分以校正得分)。MoCA評估量表認知領域涉及視空間執行功能、語言、定向力、記憶力、注意力、抽象力，對輕度認知功能障礙有高度敏感性。

2　結果

2.1COPD組、對照組血清8-iso-PGF2α、HCY水平比較COPD組、對照組血清8-iso-PGF2α水平分別為(349.41±183.63)、(176.53±81.03)pg/mL，血清HCY水平分別為(23.08±10.90)、(11.66±0.71)μmol/L，兩組相比P均<0.05。

2.2COPD組患者認知功能障礙發生情況 COPD組患者中認知正常45例、認知障礙38例。

2.3COPD組不同認知情況患者血清8-iso-PGF2α、HCY水平比較COPD組認知正常、障礙者血清8-iso-PGF2α水平分別為(268.33±103.26)、(445.43±211.15)pg/mL，血清HCY水平分別為(20.28±9.59)、(26.40±11.54)μmol/L，兩者相比P均<0.05。

2.4 血清8-iso-PGF2α、HCY水平預測COPD患者發生認知功能障礙的ROC曲線分析結果血清8-iso-PGF2α水平預測COPD患者發生認知功能障礙的ROC為0.793(95%CI：0.695～0.890，P=0.00)，界值為448.04 pg/mL時約登指數最大為0.547，敏感性、特異性分別為0.579、0.968。血清HCY水平預測COPD患者發生認知功能障礙的ROC為0.779(95%CI：0.688～0.871，P=0.00)，界值為15.18 μmol/L時約登指數最大為0.526，敏感性、特異性分別為0.842、0.684。

2.5COPD組患者血清8-iso-PGF2α、HCY水平與認知功能的關系血清8-iso-PGF2α水平界值為448.04 pg/mL時，COPD組認知正常、障礙者≥448.04 pg/mL分別為3、22例，<448.04 pg/mL分別為42、16例，兩者相比χ2=25.688，OR=19.250，95%CI：5.057～73.371。血清HCY水平界值為15.18 μmol/L時，COPD組認知正常、障礙者≥15.18 μmol/L分別為30、32例，<15.18 μmol/L分別為15、6例，兩者相比χ2=3.355，OR=2.667，95%CI：0.915～7.773。

3　 討論

COPD是以持續性、進展性氣流受限為特征的慢性阻塞性疾病，可由慢性支氣管炎和(或)肺氣腫逐漸演變而成，常伴有肺和氣道對有害氣體或顆粒的慢性炎癥反應的增加，并進而發展為復雜的多器官結構和功能障礙[1]。認知功能損害在COPD患者中普遍存在，目前已成為臨床重點關注的問題。正常情況下,人體三羧酸循環脫下的質子通過線粒體電子傳遞鏈交給氧,以氧化磷酸化方式合成ATP,為細胞提供能量。但COPD患者由于肺通氣不足常引起低氧血癥，此時ATP可加速分解為次黃嘌呤。在黃嘌呤氧化酶的作用下，次黃嘌呤又可形成黃嘌呤,繼而轉化為尿酸。后兩步反應都是以氧分子作為電子受體,結果產生大量的O2·和H2O2,進而又在金屬鐵離子參與下形成大量·OH自由基。當抗氧化系統不能及時處理體內多余的活性氧自由基時，活性氧物質在體內蓄積，產生氧化應激反應，從而對各組織及細胞發生毒性作用[7～10]。本研究COPD組中38例發生認知功能障礙。

異構前列腺素是氧自由基攻擊細胞膜脂質花生四烯酸的產物，8-iso-PGF2α是異構前列腺素的一員。其一方面可以與平滑肌細胞上的TP受體結合引起血管平滑肌的收縮，還可以消耗NO或改變NO合酶活性，從而削弱NO維持血管舒縮平衡的重要生物效應，加重血管內皮的損傷，進而影響大腦海馬區的血液供應，產生認知障礙[11]；另一方面8-iso-PGF2α能上調化學因子水平，從而刺激單核細胞黏附于血管內皮及脂質沉積到滋養層細胞，加重血管損傷[2]。而腦部作為需氧量最多的器官，對于缺血缺氧及血管損傷等最為敏感。HCY是一種含硫氨基酸，是蛋氨酸分解過程中產生的中間代謝產物[12]，其可抑制血管內皮細胞合成加重內皮損傷，可降低NO生物效應導致內皮功能失調，還可通過降低抗凝血酶活性促進血小板黏附聚集導致血栓生成[13]。Algaidi等[14]發現，長期暴露于HCY能引起大鼠視空間、海馬信號和神經可塑性的改變，但HCY損傷認知障礙的機制尚不清楚，考慮可能與上述因素有關。故本研究通過檢測COPD患者血清中氧化應激因子8-iso-PGF2α和HCY水平，并探討其與認知功能的關系。結果表明，COPD組血清8-iso-PGF2α和HCY水平較對照組明顯增高，差異有統計學意義，進一步證實了COPD可產生氧化應激反應。同時發現，COPD認知障礙患者血清中8-iso-PGF2α和HCY較認知正常患者明顯增高，差異具有統計學意義，表明所研究因子可能與認知障礙有關。ROC曲線分析結果表明，血清8-iso-PGF2α和HCY水平可以預測COPD患者認知功能障礙的發生。進一步通過OR值行關聯強度分析，發現COPD組血清8-iso-PGF2α和HCY水平均與認知功能障礙有關聯，8-iso-PGF2α、HCY水平增高，COPD患者發生認知功能障礙的危險性增高。

綜上所述，在COPD患者(尤其是針對行量表檢測不能配合或不能行量表檢測者)進行認知障礙篩查時，除通過認知量表檢測外，還可聯合血清8-iso-PGF2α和HCY水平進行判斷。