腦寧膠囊的制備工藝研究

馬春梅,王　娟

(徐州生物工程職業技術學院 生物工程系，江蘇 徐州　221006)

腦寧膠囊源于治療血管性頭疼的臨床驗方腦寧湯，由赤芍，川芎，水蛭，白芷，藁本，紅花，細辛，白附子八味中藥組成，具有活血化瘀、通絡止痛的功效[1]。本試驗在前期對各藥材提取工藝的研究基礎上，以堆積密度、休止角、臨界相對濕度為考察指標，并根據《中國藥典》(2015版)[2]有關膠囊劑的各項要求，研究了腦寧膠囊的最佳制備工藝 。

1　儀器與試藥

1.1　儀器

FA20413分析天平(上海精密科學儀器有限公司)，WF111710-849萬能粉碎機(江陰市萬通藥化機械設備有限公司)，DZF-6120恒溫干燥箱(中新醫療器械有限公司)，KQ-2500超聲清洗儀(昆山市超聲儀器有限公司)，RE-52AA旋轉蒸發儀(上海亞榮生化儀器廠)。

1.2　試藥

乙醇(色譜純，北京化工廠)，β-環糊精(上海萬疆生物技術有限公司，批號為150503)，水為自制的純化水，其他試劑均為分析純。

2　方法與結果

2.1　半成品的制備

按處方規定用量稱取藥材細辛、赤芍、紅花、水蛭、白附子、川芎、藁本、白芷，將細辛和川芎經超聲輔助水蒸氣蒸餾提取揮發油[3]，混合并用β-環糊精包合成包合物[4]，將藁本、白芷兩味藥材按照已優化的工藝乙醇回流提取、將赤芍君藥用醇單獨提取[5]、紅花、水蛭、白附子三味藥材以水提工藝提取，將提取得到的浸膏混合干燥成浸膏粉末，加入混合揮發油的β-環糊精包合物，干燥后制成腦寧膠囊半成品。

2.2　堆積密度的檢查

取半成品粉末約15g，填充于20mL的量筒中，將裝有藥粉的量筒放于平整的桌面上輕輕振動，讀取藥粉的體積，準確稱取藥粉的質量，藥粉的質量和體積的比值即為該半成品的堆積密度，結果見表1。

表1　半成品粉堆積密度的測定結果

2.3　填充物流動性的測定

在膠囊的灌裝過程中，為了滿足膠囊分裝劑量的準確均一，所填充物料必須具有良好的流動性。本研究按照藥典的規定中通過測定粉末的休止角的方法來考察所填充物料的流動性。本試驗采用三聯漏斗法測定藥粉流動性[6]，取3只漏斗串聯固定，使得漏斗距水平放置的坐標紙1.5cm，將待測定的半成品藥物粉末沿頂端的漏斗內壁慢慢倒入，坐標紙上半成品藥物粉末圓錐體尖端接觸到漏斗的下口即停止倒入，借助坐標紙測定圓錐底部的直徑，計算出休止角的值(tgA=2H/R)，平行測定三次，結果見表2。

表2　 腦寧膠囊填充物料休止角a(n=3)

測定結果表明：腦寧膠囊半成品的粉末的休止角均小于40°，流動性較為良好，能夠滿足膠囊劑的生產要求。

2.4　臨界相對濕度測定

藥物生產封裝過程中環境因素會直接影響藥品的質量，在生產過程中相對濕度是主要的影響因素，本研究采對藥物粉末通過平衡吸濕性試驗，繪制吸濕平衡曲線，得到藥物粉末的臨界相對濕度，具體操作步驟如下：(1)取腦寧膠囊的填充物料粉末六份，每份約2g，分別置于已干燥恒重的稱量瓶中，精密稱定；(2)將稱量瓶在開蓋狀態下，分別置于底部盛有六種飽和溶液的玻璃干燥器，于不同濕度的干燥器中在25℃的恒溫培養箱內放置24h；(3)取出稱量瓶加蓋精密稱定，計算藥物吸濕百分率；(4)吸濕百分率則為縱坐標，相對濕度作為橫坐標，繪制曲線，分析得到藥物的臨界濕度值，進而確定分裝條件。試驗結果見表3，圖1。

表3　腦寧膠囊填充物的吸濕百分率

實驗結果表明腦寧膠囊的藥物粉末的臨界相對濕度是62.0%，腦寧膠囊填充藥物粉末在不同的相對濕度條件下，其濕度量變化明顯，故腦寧膠囊在制備過程時環境的相對濕度均應控制在62.0%以下，腦寧膠囊的貯藏要密閉和防潮。

圖1　平衡吸濕曲線圖

2.5　最佳制備工藝

按處方量取八味中藥，稱取適量細辛和川芎飲片,釆用優化得到的揮發油最佳提取工藝條件,即加6.5倍量水浸泡75min,蒸餾提取5.5h,連接揮發油測定裝置,采用水蒸氣蒸餾法依法提取[1]。混合揮發油在β-環糊精和揮發油用量比值為5∶1，包合溫度為45℃，超聲時間54min的條件下制成包合物后，在冰箱中放置12h待冷卻后，抽濾，加入少量乙醇后，在40℃的恒溫干燥箱中放置干燥1h[4]。處方中的赤芍采用醇提工藝提取[5]，加入其重量8倍量的乙醇，用90%的乙醇提取2次，每次提取90min，醇提液為記為醇提液a和藥渣a。 將藁本和白芷兩種藥材用8倍量的80%的乙醇浸泡1h后，回流提取3次，每次提取90min[3]，得到醇提取液b和藥渣b。紅花、水蛭和白附子三味藥材加入藥渣a和藥渣b，加其重量10倍的水浸泡1.5h后，回流提取3次，每次提取90min，得水提液。將水提液濃縮為在60℃下相對密度為1.15的浸膏，醇提液回收乙醇后，濃縮為相對密度為在60℃相對密度為1.08 的浸膏，將水提浸膏和醇提浸膏合并，加入10%的糊精攪拌均勻后，在75℃下干燥72h，并粉碎后過60目篩，加入混合揮發油的包合物混合均勻后，裝入膠囊。

2.6　日服劑量的確定及囊殼的選擇[7]

本方每粒相當于原生藥材2.875g，按照最佳提取工藝制得浸膏粉末及混合揮發油的包合物藥粉為0.485g，每次服用4粒相當于原生藥材11.5g,如果每天服用三次，相當于服用34.5g的原生藥材，已知該粉末的堆積密度為0.65g/mL，0號膠囊的容積可達到約0.89 g/mL，可裝的容量為0.75×0.65=0.4875>0.485g,經過驗證可以選用0號膠囊，每粒裝入內容物0.49g。

2.7　放大試驗及一般雜質檢查

按照研究優選的工藝條件在學校藥物制劑實訓車間連續生產數批藥品，對實驗優選的制備工藝進行放大試驗考察，隨機抽取其中三批進行質量檢測并對實驗數據進行了分析結果見表4和表5。

表4　三批放大試驗數據

由放大試驗的結果分析可知，本品的擬定的制備工藝路線基本穩定，具有可行性，具備了生產的基本條件。

表5　樣品的一般質量檢查結果

通過放大實驗及隨機抽取的三批產品的質量檢測數據可知，本試驗優選的腦寧膠囊的制備工藝合理、可行。所生產的藥品質量均符合膠囊劑的制劑通則各項指標要求。

3　結論

3.1　制備工藝研究

在制備工藝的研究中依據藥物的特性及有效成分的溶解性能，對組方中的八味藥材的提取分為揮發油提取、醇提、水提三個步驟，相比較湯劑做到了去粗存精，減少了中藥資源的浪費。將水提液濃縮為在60℃下相對密度為1.15的浸膏，醇提液回收乙醇后，濃縮為相對密度為在60℃相對密度為1.08的浸膏，將水提浸膏和醇提浸膏合并，加入10%的糊精攪拌均勻后，在75℃下干燥72h，并粉碎后過60目篩，加入混合揮發油的包合物。在該工藝下，川芎和細辛揮發油采用包合技術加入，浸膏粉加入糊精直接填充膠囊減少了制粒過程中原料的損耗，該工藝操作簡單、保證了藥物的穩定性，可用于該制劑的實際生產。

3.2　中試試驗

為了給中試實驗提供理論依據，在此基礎上確定了腦寧膠囊半成品的制備工藝，并對腦寧膠囊的半成品的成型工藝進行了初步的研究，測定了該半成品的堆積密度、物料的流動性以及物料的吸濕性，為最佳制備工藝的確立及日服劑量的選擇提供了理論依據，結果均符合制劑上產的要求。

3.3　放大實驗

通過放大實驗的驗證，檢查了該制劑的水分、質量差異、崩解時限、微生物限度檢查和指標性成分芍藥苷的含量測定對該工藝的可行性和合理性進一步的驗證。