檜木醇的合成新工藝研究

2018-07-14 02:44:28李宏衛馬珍珍姜玉欽

山東化工 2018年12期

劉　瑋，樊　振，李宏衛，馬珍珍，姜玉欽

(1.中國醫藥健康產業股份有限公司，北京　100061；2.天方藥業有限公司，河南駐馬店　463000；3.河南師范大學化學化工學院，河南省手性醇類藥物工程技術研究中心，河南新鄉　453007)

檜木醇(Hinokitol)，化學名稱為2-羥基-4-(1-甲基乙基)-2,4,6-環庚三烯-1-酮，分子式為C10H12O2，分子量為164.2。檜木醇是由日本科學家Anderson從臺灣扁柏的樹干中提取的一種具有卓酚酮骨架的單萜類的天然化合物，屬于托酚酮族化合物。檜木醇有良好的抗菌性、保濕性和害蟲忌避效果，可做為抗菌、防蟲劑。檜木醇是臺灣扁柏精油的主要成分，具有廣泛的生物活性，有較強的殺菌能力，對一般細菌的最小抑菌濃度為10～100ppm，氣味芬芳而效果良好，能殺死空氣中細菌、微菌，能夠防止害蟲侵害人體、抑制人類病源菌。目前檜木醇廣泛用于生產沐浴露、化妝品、醫藥、農業等產品。檜木醇對抑制金黃色葡萄球菌有很好的效果。另外，檜木醇在土傳病害方面的防治上具有突出效果。

因天然資源有限，近年來國內外大力研發其合成技術。現有合成路線主要有：(1)從甲氧基環庚三烯經異丙基環庚三烯酮和氨基異丙基環庚三烯酮合成[1]；(2)從香芹酮經環氧化、縮醛化等六步反應合成[2]；(3)以異丙基環己酮或異丙基環己烯酮為原料合成羥基腈，再轉變為異丙基環庚酮，經氧化、溴化、脫溴化氫得到[3]；(4)溴代環庚三烯酮與一種有機物反應，然后催化氫化得到[4]；(5)環戊二烯在氫氧化鉀作用下與異丙基溴發生烷基化反應得到1-異丙基環戊二烯，再與二氯乙酰氯加成，最后擴環得到檜木醇。但是前四條路線比較復雜，或產率較低，或純度較低，或是原料不易得到，無法實現工業化生產。而上述第五條的合成方法所用原料環戊二烯價廉易得，合成步驟少，但第一步烷基化反應合成1-異丙基環戊二烯過程中，使用氫氧化鉀產品收率較低，且易引入副產物2-異丙基環戊二烯與5-異丙基環戊二烯，繼而在進行下一步1-烯酮加成物的合成過程中同樣的會生成副產物2-烯酮加成物與5-烯酮加成物，所以該反應體系的選擇及投料比成為提高收率和純度的重要研究方向，本發明在此基礎上進行了改進，使用金屬鈉代替氫氧化鉀，研究了一種高純度、高收率的檜木醇制備方法。

圖1反應路線

1　實驗部分

1.1　試劑與儀器

DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(鞏義市予華儀器有限公司)；YRE-2020旋轉蒸發儀(鞏義市予華儀器有限公司)；pH計(梅特勒-托利多)；AV400型核磁共振儀(德國Bruker公司)；HPLC 1260高效液相色譜儀(美國安捷倫公司)環戊二烯(99.5%，阿爾法試劑)；二氯乙酰氯(99%，阿拉丁試劑)；三乙胺(98%，國藥集團)；醋酸(99%，國藥集團)；其余試劑均為市售分析純

1.2　合成部分

1.2.11-異丙基環戊二烯的合成

氮氣保護下，將金屬鈉(14 g，0.6 mol)溶解于四氫呋喃(250 g)中，加入環戊二烯(48 g，0.72 mol)，30℃下反應1 h，減壓蒸去四氫呋喃后，加入二甲基亞砜(50 g)，得到環戊二烯基鈉的二甲基亞砜溶液。向此溶液中加入正己烷(142 g)，冷卻至0℃，50min內滴入異丙基溴(148 g，1.2 mol)，加料期間保持溫度不超過5℃，滴加完不超過10℃；然后緩慢加入1 N鹽酸溶液(62 g)和正己烷(155 g)，10℃下攪拌5 min，靜置5 min后，分離出有機層和水層，得到含異丙基環戊二烯的溶液(420 g)，將此溶液于20.0℃下靜置6 h進行異構化，異構體的比例變成1位∶5位∶2位=96.3∶1.7∶2.0，收率95.2%。

1.2.27,7-二氯-3-異丙基-雙環[3,2,0]庚-2-烯-6-酮的合成

將異丙基環戊二烯(61.77 g，0.571 mol)溶于正己烷(500 mL)中，0℃下，緩慢加入二氯乙酰氯(92.58 g，0.658 mol)，然后0℃下，于2 h內滴加完三乙胺(66.58 g，0.658 mol)，再加入1 N鹽酸溶解反應生成的鹽，分離出有機層，得到含烯酮加成物7,7-二氯-3-異丙基-雙環[3,2,0]庚-2-烯-6-酮的正己烷溶液，蒸去溶劑后減壓蒸餾，得到107 g含烯酮加成物的餾分，收率85.8%，純度98%。GC分析異構體的比例為1位∶5位∶2位=99.8∶0∶0.2。1H NMR(400 MHz,d6-DMSO)：5.91 (s,1H),3.37(t,J1=8.0 Hz,J2=8.0 Hz,1H),3.06(t,J1=12.0 Hz,J2=8.0 Hz,1H),2.82-2.81 (m,2H),2.57-2.56(m,1H),1.77(s,6H)。

1.2.3檜木醇的合成

將烯酮加成物(173.76 g，0.761 mol)溶于叔丁醇(1032 g)、水(274 g)和醋酸(274 g)的混合溶劑中，加熱至回流。回流下滴加三乙胺(539.04 g，5.327 mol)，2.5 h滴加完畢，繼續回流1.5 h后，冷卻至室溫。依次加入水(1575 g)、濃鹽酸(119 g)和正己烷(1000 mL)，分層。將有機層減壓蒸去溶劑，得到檜木醇粗品130.09 g(純度79.9%)，收率83.2%。將粗產物減壓蒸餾，在45～90℃/1 mm Hg餾出前餾分后，收集約95℃/1 mm Hg的主餾分，得到106.64 g檜木醇，蒸餾回收率97.5%。40℃下將此餾分溶于正己烷(500 mL)，以每分鐘1～2℃的速度冷卻至0℃。析出晶體，抽濾，濾餅用冷至0℃的正己烷洗滌，干燥，得到93.27 g(0.568 mol)檜木醇晶體，純度99.9%，結晶回收率92.1%。1H NMR(400 MHz,d6-DMSO):7.90(d,J=8.0Hz,1H),6.50(d,J=8.0Hz,1H),4.31(dd,J1=16.0Hz,J2=8.0Hz,1H),3.34 (t, J1=8.0Hz,J2=8.0Hz,2H),2.04-2.01(m,3H),1.36(t,J1=8.0Hz,J2=8.0Hz,3H)。