葉酸與健康

羅穎

我們都知道懷孕前和懷孕期間要補充葉酸，目的是為了預防神經管缺陷。我們也知道口服葉酸和維生素B12可以治療巨幼紅細胞性貧血。除此之外，你還知道葉酸的其他功效嗎？

葉酸概述

葉酸是B族維生素的一種，也叫維生素B9。葉酸廣泛存在于動植物性食品中。植物和微生物能合成葉酸，人和其他高等哺乳動物缺乏完整的葉酸合成系統，只能通過食物攝取葉酸。葉酸在人體內以四氫葉酸的活性形式起作用，以N5-甲基四氫葉酸的形式存在于血液中。

含葉酸的食物很多，如綠葉青菜、水果、動物肝臟、豆類、堅果及谷物類等。但由于天然葉酸極不穩定，易受陽光、加熱的影響而發生氧化，所以人體真正能從食物中獲得的葉酸并不多。食物中天然葉酸是含有多個谷氨酸單位的鏈狀大分子，這些谷氨酸單位需要在小腸被酶分解以利于身體的吸收，因此葉酸生物利用度較低。而合成的葉酸分子鏈只有一個谷氨酸單位，可以直接被吸收而不需要酶的分解，性質穩定，人體利用度高。

葉酸的作用

葉酸的主要生物學作用是提供一碳單位和甲基。葉酸與核酸、氨基酸、蛋白質和磷脂的代謝關系密切，對體內DNA和RNA的合成、細胞增殖和組織生長具有重要意義。

1.促進胸腺嘧啶脫氧核苷酸和嘌呤的生物合成，進一步合成DNA和RNA，在細胞分裂和繁殖中發揮作用。

2.參與血紅蛋白及甲基化合物，如腎上腺素、膽堿、肌酸等的合成。葉酸代謝過程中合成的S腺苷蛋氨酸（SAM）帶有不穩定的甲基，可以為生物體內近100種甲基反應提供甲基，包括DNA、RNA和蛋白質的甲基化。

3.促進氨基酸之間的互相轉化。如絲氨酸與甘氨酸、苯丙氨醛與絡氨酸、組氨酸與谷氨酸、半胱氨酸與甲硫氨酸的互相轉化。

4.經過代謝能夠轉化為各種形式的葉酸鹽，發揮多種生物學作用，同時提供大量游離碳離子，促進神經系統的正常發育。

1.葉酸與貧血：葉酸和維生素B12是紅細胞生成的重要原料，缺乏會導致巨幼紅細胞性貧血。營養不良、腸道吸收不良和胎兒葉酸需求增多會導致母體葉酸缺乏。維生素B12主要存在于動物蛋白中，萎縮性胃炎、質子泵抑制劑和吸收不良的患者常缺乏維生素B12。

2.葉酸與開放險神經管缺陷（NTD）：1976年，研究者們觀察到母親葉酸攝入量和胎兒開放性神經管缺陷有密切關系。隨后的幾個大規模隨機對照試驗和臨床觀察研究都顯示葉酸能預防神經管缺陷。我國的開放性神經管缺陷在推行小劑量補充葉酸后，已經從1996年的出生缺陷的第一位下降到了2013年的第八位。建議在懷孕前3月到懷孕后的前三月，每日補充葉酸0.4毫克，并攝入富含葉酸的食物或強化食品，可以降低50%～70%的神經管缺陷風險。對于已經生育過一次神經管缺陷的孕婦，葉酸補充劑量需要增加到0.8毫克/日。

3.葉酸與總唇裂：非綜合征性唇腭裂指不伴發其他系統器官畸形，不包含在綜合征之內的唇裂、唇腭裂或單純腭裂。大量實驗研究及流行病學調查證實，非綜合征性唇腭裂的發生與環境、遺傳及相互作用有關，是一種多基因疾病。科研人員運用全基因掃描和候選基因篩選的方法，已經尋找出多個與其有關的候選基因和突變位點，5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因是研究較多的一個。人群干預實驗發現，懷孕婦女補充足夠的葉酸可以降低新生兒唇腭裂的危險性。

4.葉酸與先心病：對加拿大魁北克省在19902005年出生的先天性心臟缺陷兒的統計分析，發現增加葉酸攝入量對先天性心臟缺陷有預防作用。荷蘭的數據也得出類似的結果。我國研究也支持葉酸對于先天性心臟病的發生有積極的預防作用。

過量葉酸也有負面的影響。動物實驗中發現，給予正常劑量10倍以上的葉酸時，在胚胎發育的14.5天，可以觀察到心臟室間隔缺損、左右心室壁變薄的現象。

5.葉酸與高同型半胱氨酸血癥：同型半胱氨酸（HCY）是一種含硫氨基酸，為蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中產生的中間產物。正常情況下，同型半胱氨酸在體內能被分解代謝，濃度維持在較低水平。葉酸、維生素B6、維生素B12代謝異常會導致高同型半胱氨酸血癥。

①高同型半胱氨酸血癥對妊娠的影響：高同型半胱氨酸血癥與妊娠高血壓、胎兒發育遲緩、胎盤早剝、復發性自然流產等有密切關聯。妊娠高血壓發病機制中心環節是血管內皮損傷。妊娠中期HCY水平可以作為評估早期妊娠高血壓的指標。

高同型半胱氨酸血癥增加血栓形成，影響子宮胎盤血流，使胎兒從母體攝入營養和氧氣受限，可造成胎兒宮內發育遲緩，嚴重者胎死宮內。還可導致絨毛血管病變，胚胎死亡，自然流產。

②高同型半胱氨酸血癥與H型高血壓：H型高血壓指伴有血同型半胱氨酸升高的原發性高血壓。大樣本流行病學研究，H型高血壓患者心血管疾病事件發生率是單純性高血壓患者的5倍，較正常人高出25～30倍。長期服用葉酸能降低HCY，可使腦卒中風險降低25%。中國人群補充葉酸及維生素可使卒中病死率降低37%（男性卒中病死率下降58%）。

③高同型半胱氨酸血癥與其他疾病：研究表明，葉酸濃度與心肌梗死風險呈負相關，HCY濃度與之呈正相關。腦血管疾病、老年癡呆、血管性癡呆都和高同型半胱氨酸血癥有關。

6.葉酸與男性生育：葉酸對于男性不育的影響很大。葉酸缺乏可能會影響精子的發生過程，導致精液質量下降，引起男性不育。

精子的有絲分裂伴有DNA的復制，容易出現基因突變。美國伯克利大學一個研究小組發現，大量葉酸的攝取和低非整倍體精子發生率之間在統計學上存在著明顯的相關性。同時發現，男性攝取大量的鋅元素和β-胡蘿卜素同樣可以減少精子的畸形率，但這不包括非整倍體精子。因此，孕前保健中補充葉酸，尤其是復合維生素，對于男性生育有重要意義。

葉酸缺乏導致腫瘤的發病機制

1.影響核酸甲基化：DNA甲基化修飾對于保持基因組的穩定和調節基因表達方面具有重要意義。腫瘤細胞常表現出基因組甲基化的異常改變。例如在結腸、胃、宮頸、前列腺、甲狀腺及乳腺等部位腫瘤演變過程中，常常出現全基因組低甲基化；并且這種低甲基化現象常常在癌變早期發生，出現在DNA突變或缺失等事件之前。低甲基化改變是原癌基因和生長激素基因等異常表達的重要機制。

2.破壞DNA完整性：脫氧三磷酸核苷（dNTP）是DNA復制與修復過程中DNA聚合酶的直接底物，DNA復制的保真性很大程度上依賴于dNTP庫中四種脫氧核苷酸的比例是否合適。葉酸缺乏導致dTMP合成減少，使dUMP/dTMP比值增高，造成dUTP錯誤摻入增加。錯誤摻入的尿嘧啶被DNA修復系統識別和切除，這個過程可能造成DNA單鏈甚至雙鏈斷裂；未被修復的DNA鏈斷裂導致染色體不穩定，引起細胞惡性轉化。體外細胞培養實驗表明，葉酸缺乏可增加DNA中尿嘧啶錯誤摻入率和基因不穩定性。

3.影響DNA的修復：DNA損傷修復系統是機體抵抗各種內源性和外源性損傷的重要屏障。葉酸缺乏導致DNA修復系統功能障礙。這一方面可能與核苷酸庫的改變有關，另一方面可能和p53功能障礙有關（p53在調控細胞周期、保證DNA正常修復方面起重要作用）。

葉酸的后代效應

一項最新研究揭示，對于葉酸代謝至關重要的一個基因發生突變，不僅會影響下一代，還可以損害接下來的好幾代的健康。

在動物實驗中，科學家利用一種Mtrr基因特異變異的小鼠。這一基因突變時會導致葉酸代謝異常，引發與膳食葉酸缺乏相似的效應。當第一代人有這個突變時，他們基因正常的第三代具有形成各種發育異常的風險，甚至在第四代、第五代中都可以看到這樣的發育異常。

這就是表觀遺傳的作用。葉酸是確保細胞獲得足夠甲基實現正常基因表達的必要條件。表觀遺傳信息傳遞就是將這些表觀遺傳標記從一代傳到下一代，然而每一代后表觀基因組絕大部分會被清除。研究人員推測，由于未知的原因，一些由Mtrr突變引起的異常表觀遺傳標記可能逃避了這一正常的清除，遺傳給了下一代，從而導致后代因為錯誤的基因開啟或者關閉出現異常。

葉酸缺乏的原因

1.需求增加，攝入不足：妊娠和哺乳期間對葉酸的需求量增加，如未補充，會形成相對不足；吸煙、飲酒造成葉酸破壞增多，造成相對不足；飲食結構不均衡導致攝入不足：男性偏葷，綠葉青菜進食少，或者烹飪過度葉酸破壞增加，導致葉酸攝入不足。

2.吸收利用障礙：慢性胃炎的病人因為內因子缺乏所致維生素B12的吸收障礙，從而間接影響葉酸的利用；服用甲氨蝶呤、抗癲癰藥物、抗癌藥物、二甲雙胍等，會干擾葉酸的吸收；攜帶MTHFR基因突變型（TT）的人群對葉酸的吸收利用率只有正常人的30%，因此在同樣的營養狀態下，也會缺乏葉酸。

如何改善葉酸的缺乏

1.減少破壞因素：戒煙戒酒，避免服用葉酸破壞的藥物。

2.糾正原發疾病：慢性胃腸疾病最好能積極治療，避免葉酸吸收障礙。

3.調整飲食結構：改正偏食、挑食的壞習慣，避免過度烹調，減少葉酸破壞。

4.藥物補充：對于可能有葉酸缺乏或是利用障礙的人來說，口服葉酸吸收利用率是100%。尤其是對于MTHFR基因TT型的人來說，應保證每天攝入葉酸0.8毫克。