貝葉斯半參數多狀態模型在老年人認知與抑郁關系研究中的應用*

段耀飛　宋澤婧　薛海紅　樊　瑩　余紅梅

山西醫科大學衛生統計教研室(030001)

【提　要】　目的　探討影響老年人認知功能與抑郁的因素以及認知功能與抑郁的關系。方法　利用太原市社區老年人2010年10月至2014年5月的8次隨訪資料,對287名研究對象構建僅輕度認知損害(mild cognitive impairment,MCI)、僅抑郁癥、僅阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)、MCI與抑郁癥共病、AD與抑郁癥共病的五狀態貝葉斯半參數多狀態模型。結果　貝葉斯半參數多狀態模型擬合良好。僅MCI到MCI與抑郁癥共病有統計學意義的變量為鋁制炊具、體育活動、做家務情況與心臟病;僅MCI到僅AD有統計學意義的變量為年齡與公益活動;僅抑郁癥到MCI與抑郁癥共病有統計學意義的變量為控制飲食;僅AD到AD與抑郁癥共病有統計學意義的變量為年齡、控制飲食、體育活動與業余愛好;MCI與抑郁癥共病到AD與抑郁癥共病有統計學意義的變量為教育水平、體育活動與腦部疾病。認知功能得分在僅MCI到MCI與抑郁癥共病的風險比(hazard ratio,HR)為1.017(95%CI:0.920～1.124);在僅AD到AD與抑郁癥共病的HR為0.769(95%CI:0.671～0.882)。抑郁得分在僅抑郁癥到MCI與抑郁癥共病的HR為0.885(95%CI:0.761～1.030)。結論　認知損害較嚴重時可能會導致抑郁癥發生,抑郁癥可能不會導致發生認知損害。貝葉斯半參數多狀態模型與傳統的生存分析方法相比,在慢性病共病影響因素研究中更具優勢。

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是癡呆中最常見的原因,它是一種慢性神經退行性疾病[1]。AD通常被劃分為3個階段:癥狀發生前階段、輕度認知損害(mild cognitive impairment,MCI)階段和癡呆階段。因此MCI被認為是正常認知老化和癡呆間認知惡化的中間階段[2]。老年抑郁癥泛指在老年人群(≥60歲)中的抑郁癥[3],是老年期常見的精神疾病之一。老年抑郁癥與認知損害的關系非常復雜。大量的關于老年人的橫斷面研究表明,抑郁癥和認知損害經常共存。它們之間的關系已經超出了正常老化的影響[4]。與無AD的老年人相比,有AD的老年人中出現精神情緒問題的可能性更高,是3～4倍[5]。對于老年抑郁癥和認知損害的預防、干預以及治療來說,明確老年抑郁癥與認知損害的關系以及它們的影響因素至關重要。然而認知損害和抑郁癥共病呈現多狀態、多階段進程的特點,而且一些影響因素隨著時間和疾病狀態的改變而改變,具有時依性特點,簡單的多狀態模型僅當動態轉移不隨時間改變時才適用,對于大量的實際數據并不適用。因此考慮采用貝葉斯半參數多狀態模型對認知損害與抑郁癥的關系進行研究。

貝葉斯半參數多狀態模型[6]是由Thomas Kneib和Andrea Hennerfeind在2008年提出的。該模型以貝葉斯的懲罰樣條函數為基礎,有靈活的轉移強度。用轉移強度為時間的光滑函數建模,可以進一步與參數的以及非參數的效應相聯系。此外模型中還可包括有時變效應的協變量和異質項。計算使用的是貝葉斯公式,該公式合并了懲罰樣條函數與隨機效應。進行推論使用的是基于馬爾可夫鏈蒙特卡羅(Markov chain Monte Carlo,MCMC)模擬技術的全貝葉斯。

資料來源

1.研究對象

隨訪隊列人群來源于前期篩查的有MCI的老年人共600名。本次隨訪研究從2010年10月開始,在每年的5月和10月各進行一次隨訪,到2014年5月,共進行了8次隨訪。

2.調查內容

(1)一般情況:本次研究采用調查問卷的形式進行調查。主要包括如下內容:①社會人口學指標:性別、年齡、婚姻狀況、教育水平、退休前職業、目前經濟來源、現在生活情況。②生活方式:讀書看報、公益活動、喝茶、吸煙、控制飲食、鋁制炊具、體育活動、業余愛好、娛樂活動、夫妻關系及子女關系、做家務情況。③健康狀況:高血壓、高血脂、糖尿病、腦部疾病、視力、聽力、心臟病。④生物學指標:血糖和血脂系列。

(2)認知功能:認知功能的評價使用的是蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)。該量表包括12道題,得分范圍在0～30分之間,得分≥26分被認為是認知正常,﹤26分被認為認知功能出現了不同程度的降低,即得分越高認知功能越好。

(3)抑郁:抑郁的評價使用的是老年抑郁量表(the geriatric depression scale,GDS)。該量表包括30道題,得分范圍在0～30分之間。得分為0～10分表示無抑郁,11～20分表示輕度抑郁,21～30分表示中重度抑郁,即得分越高抑郁越嚴重。

原理和方法

1.貝葉斯半參數多狀態模型

(1)多狀態模型

(1)

其中

(2)

為了模擬時變的和非參數的效應,需要使用懲罰樣條曲線。懲罰樣條曲線是一種表示光滑函數嚴格而又靈活的方法。它的基本思想是將光滑協變量x(或時間t)的函數f(x)(或g(t))用大量的B-樣條基礎函數表示,即:

(3)

估計函數的光滑度是在似然值中加入懲罰項完成,而不是估計不受約束的回歸系數ξ=(ξ1,…,ξM)′。從貝葉斯統計的觀點來看,ξ相當于光滑先驗值。相鄰參數值差異的大小決定了B-樣條曲線的導數。

(2)計數過程及似然值貢獻

(4)

(3)全貝葉斯推論

在多狀態模型的全貝葉斯處理下,所有參數包括方差都被看做是隨機的,同時使用MCMC模擬技術進行估計。

全貝葉斯方法基于的假設是主要的參數以及超參數(方差參數)都是隨機的。先驗分布不僅為參數賦值,在層次結構的更進一步階段,也為超參數賦值。通常給所有方差賦值反γ先驗函數IG(a;b)

(5)

該公式適合于a>0,b>0,通常使用a=b=0.001作為先驗值的標準選擇。通過假設參數的所有先驗值獨立,可完成貝葉斯模型的公式化。

每個轉移強度都可被認為是一個時間連續的持續時間模型的風險率。令ξ表示所有回歸系數的矢量,τ2表示所有方差參數的矢量。全貝葉斯推論基于的是全后驗分布

p(ξ,τ2|data)∝L(ξ,τ2)p(ξ,τ2)

(6)

L代表似然值(由個體似然值貢獻的乘積得到),p(ξ,τ2)代表節點先驗值。全后驗分布無法用數字表示,因此需要使用MCMC模擬方法。該方法基于更新單一參數或者參數組的全部條件,并給出其余的參數和數據。

2.軟件實現

數據使用Epidate3.0進行雙錄入,數據的描述性分析使用SPSS 22.0,貝葉斯半參數多狀態模型的擬合采用BayesX,報告各因素的風險比及其95%置信區間,圖形繪制使用的是R軟件中的“BayesX”軟件包。

結　　果

1.一般情況

共篩選出符合條件的研究對象為287人。其中年齡最大91歲,最小60歲,平均年齡71.6歲。男性87人(30.3%),女性200人(69.7%)。婚姻狀況為在婚217人(75.6%),獨身70人(24.4%)。教育水平為初中及以下193人(67.2%),高中、中專51人(17.8%),大專、大學及以上43人(15.0%)。職業為腦力勞動120人(41.8%),體力勞動167人(58.2%)。目前經濟來源于自己250人(87.1%),來源于子女或其他人37人(12.9%)。生活情況為自己住40人(13.9%),與子女或其他人住247人(86.1%)。

五個狀態間的轉移情況為:在僅MCI的254人中,轉移到MCI與抑郁癥共病的有109人(42.9%),轉移到AD的有27人(10.6%)。在僅AD的27人中,轉移到AD與抑郁癥共病的有19人(70.4%)。在僅抑郁癥的33人中,轉移到MCI與抑郁癥共病的有27人(81.8%)。在MCI與抑郁癥共病的136人中,轉移到AD與抑郁癥共病的有25人(18.4%)。如圖1所示。

圖1　認知損害與抑郁癥共病的五狀態轉移情況

2.貝葉斯半參數多狀態模型擬合結果

(1)模型多因素擬合結果

模型擬合良好,結果顯示:

轉移1:僅MCI到MCI與抑郁癥共病有統計學意義的變量為鋁制炊具、體育活動、做家務情況與心臟病。使用鋁制炊具、不參加體育活動、不做家務和有心臟病的對象從僅MCI轉移到MCI與抑郁癥共病的風險更大。

轉移2:僅MCI到僅AD有統計學意義的變量為年齡與公益活動。高齡和不參加公益活動的對象從僅MCI轉移到僅AD的風險更大。

轉移3:僅抑郁癥到MCI與抑郁癥共病有統計學意義的變量為控制飲食。控制飲食的對象從僅抑郁癥轉移到MCI與抑郁癥共病的風險更大。

轉移4:僅AD到AD與抑郁癥共病有統計學意義的變量為年齡、控制飲食、體育活動與業余愛好。高齡、控制飲食、不參加體育活動和無業余愛好的對象從僅AD轉移到AD與抑郁癥共病的風險更大。

轉移5:MCI與抑郁癥共病到AD與抑郁癥共病有統計學意義的變量為教育水平、體育活動與腦部疾病。低教育水平、不參加體育活動和有腦部疾病的對象從MCI與抑郁癥共病轉移到AD與抑郁癥共病的風險更大。具體結果見表1。

由結果可知,影響認知功能的因素為年齡、教育水平、公益活動、控制飲食、體育活動與腦部疾病,影響抑郁的因素為年齡、控制飲食、鋁制炊具、體育活動、業余愛好、做家務情況與心臟病,對認知功能和抑郁都有影響的因素為年齡、控制飲食及體育活動。

(2)模型的基線效應

(3)認知功能與抑郁關系

在本次研究的多狀態模型中,與認知損害導致老年抑郁癥這一假設相符的轉移為僅MCI到MCI與抑郁癥共病和僅AD到AD與抑郁癥共病。因此以認知功能得分為協變量,擬合貝葉斯半參數多狀態模型。結果顯示認知功能得分對僅MCI到MCI與抑郁癥共病的HR為1.017(95%CI:0.920～1.124),無統計學意義;對僅AD到AD與抑郁癥共病的HR為0.769(95%CI:0.671～0.882),有統計學意義。另一種假設為抑郁癥導致認知損害,與這一假設相符的轉移為僅抑郁癥到MCI與抑郁癥共病。因此以抑郁得分為協變量,擬合貝葉斯半參數多狀態模型。結果顯示抑郁得分對僅抑郁癥到MCI與抑郁癥共病的HR為0.885(95%CI:0.761～1.030),無統計學意義。

表1　貝葉斯半參數多狀態模型多因素擬合結果

*:P<0.05。

圖2　貝葉斯半參數多狀態模型時變對數基線效應

討　　論

隨著老齡化進程持續加快,老年人的健康問題成為了人們不得不關注的焦點。當前老年抑郁癥與認知損害的關系還不明確。一些研究者發現高抑郁得分可增加患AD的風險[7],嚴重的抑郁能使認知能力下降[8]。Chan[9]等認為中等程度的認知損害可增加患抑郁的風險。另一些研究者認為抑郁與認知功能下降無相關性[10]。本次研究結果表明認知功能得分對僅MCI到MCI與抑郁癥共病的轉移無統計學意義,對僅AD到AD與抑郁癥共病的轉移有統計學意義。抑郁得分對僅抑郁癥到MCI與抑郁癥共病的轉移無統計學意義。說明抑郁癥可能不會導致認知損害的發生,而較嚴重的認知損害可能會導致老年抑郁癥發生,這與Chan等的研究結果一致。

對認知損害與老年抑郁癥共病影響因素進行分析時,應用貝葉斯半參數多狀態模型,不僅能夠對傳統因素在疾病自然史不同階段的不同作用進行分析,還能對非參數的、時變的基線效應進行分析。此外,對于研究對象未觀察到的異質性,也可納入到模型當中。而對于認知損害與老年抑郁癥的關系,也可通過模型由認知功能得分和抑郁得分給出。因此貝葉斯半參數多狀態模型在疾病共病研究中具有很大優勢。