炎癥與阿爾茨海默病

編譯 邢鴻飛

科學家希望通過保護大腦免疫系統來對抗癡呆和神經退化。

阿爾茨海默病的小鼠模型中，大腦斑塊上聚集著小神經膠質細胞

神經學家邁克爾·黑內卡（Michael Heneka）明白，激進的想法需要有說服力的數據。早在2010年，很少有同事認同他的觀點，即大腦的免疫系統對癡呆癥起至關重要的作用。因此，2010年5月，當一批新的研究結果為他的理論提供了最有力的證據時，他本該激動，但卻甚是緊張。

他和他的團隊從一種通常會出現阿爾茨海默病癥狀的老鼠身上消滅了某種關鍵的炎癥基因。基因改良后的老鼠看起來很健康。它們通過了記憶測試，幾乎沒有顯示出阿爾茨海默病的標志：淀粉樣蛋白斑塊。然而，黑內卡知道，他的同事們會認為這個結果太完美，不可能是真的。

實際上，他也對老鼠的表現感到驚訝；之前他曾預計，去除這種被稱為Nlrp3的基因會保護老鼠的大腦，但他并沒有想到，這樣做幾乎防止了癡呆癥的癥狀。在接下來的幾年里，他證實實驗沒有任何問題。他和同事們一起復制出了實驗，并闡述了結果。從那以后，大量的研究更加證明了癡呆和大腦免疫系統之間的聯系，尤其是所涉及的細胞和信號。但目前尚無人能完全明確——這種聯系似乎并不穩定，而且隨著病情的發展而變化。

即便如此，這一想法也激發了制藥投資者的興趣，他們看到了一個龐大而充滿商機的市場：據世界衛生組織估計，全球有5 000萬人患有癡呆癥，到2030年，這一數字將增加到8 200萬。一家名為“癡呆癥協會”的英國慈善機構和制藥公司為這個藥品研發項目投資了450萬英鎊，其中4個項目針對炎癥。

但進展前方障礙重重。科學家還未就是否需要在不同的疾病階段加強或抑制免疫系統的問題達成一致。在阿爾茨海默病的臨床試驗中存在的一些實際問題——并不完善的小鼠模型和盡早招募患者的困難——可能會影響到這種新方法的進展。所有的阿爾茨海默病的臨床試驗迄今都宣告失敗，也是該領域如烏云遮天的困境。

盡管如此，在德國圣奧古斯丁弗勞恩霍夫算法與科學計算研究所，生物信息學家馬丁·霍夫曼-阿皮蒂烏斯（Martin Hofmann-Apitius）專門從事藥物研究，他指出研究人員已經提交了幾項專利，都與炎癥相應靶向有關。他預測：很快我們就會看到一批臨床試驗。

促進還是阻礙

德國精神病專家阿洛伊斯·阿爾茨海默（Alois Alzheimer）是20世紀初期第一個描述癡呆癥癥狀和病理的專家。他當時在顯微鏡下觀察一名認知能力衰退女性患者的大腦，他看到斑塊，目前人們知道斑塊中含淀粉樣蛋白β，以及叫作tau的蛋白質的纏結，這些都是阿爾茨海默病的標志。在那些最早的對受影響的腦組織的描述中，阿爾茨海默還描繪了小神經膠質細胞，一種大腦中的免疫細胞，它緊靠神經元。

雖然這些初步的描述并沒有加深小神經膠質細胞和疾病之間的聯系，但黑內卡記得，在20世紀90年代中期開始，有證據描述炎癥和阿爾茨海默病之間的關系。他對一些流行病學的觀察很感興趣，這些觀察結果顯示，服用抗炎藥物（例如治療類風濕關節炎）的人群患阿爾茨海默氏癥的風險似乎比普通人群更低。

小神經膠質細胞已經被證明是炎癥和神經退行性疾病之間關系的中心（見圖“促進還是阻礙”）。細胞有兩個主要功能。它們負責神經元及其突觸的總體健康，突觸作為神經元之間的連接，彼此交流。它們在大腦中游動，尋找潛在的威脅和問題。一旦檢測到傳染性分子或其他畸形分子如淀粉樣蛋白β，或受損細胞的碎片——它們被其他小神經膠質細胞激活，并向它們發出信號加入細胞的清理工作。某些小神經膠質蛋白聚集在稱為炎性體（炎癥）的大型復合物中（炎性體的一個關鍵組成部分是黑內卡的NLRP3蛋白），它以激活的免疫分子的形式產生大量的清除信號。一旦清理工作完成，炎癥通常會消退，而在阿爾茨海默病中，小神經膠質蛋白似乎仍處于激活狀態，繼續產生炎癥分子，但卻無法正確地進行清理工作。

2013年，阿爾茨海默病研究中不斷出現小神經膠質細胞。黑內卡的研究報告表明，預防炎癥可以延緩老鼠的阿爾茨海默病狀，就在同時，《新英格蘭醫學雜志》發表了兩項與阿爾茨海默病相關的基因變異的大型研究。這兩項研究都將患阿爾茨海默病的風險與一種名為TREM2的基因聯系在一起，這種基因在小神經膠質細胞的膜上形成一種蛋白質。

神經學家們開始關注這個問題。免疫學家也是如此。神經免疫學家組成的跨學科團體迅速發展起來。意大利米蘭大學的神經科學家米凱拉·馬泰奧利（Michela Matteoli）說：“突然間，巨大的機會出現了。”他目前在人文研究所的免疫學部門負責一個神經科學項目。在研究所里，她發現了缺少免疫系統特定元素的老鼠模型，免疫學家從未使用它來研究過大腦功能。她說：“我們需要的很多工具都是現成的。”

英雄還是惡魔

進化后來保持大腦正常運轉的小神經膠質細胞是如何導致阿爾茨海默病惡化的呢？2017年，黑內卡和他的同事發表了一項證據，表明至少在他們研究的老鼠身上有一種可能的轉變機制。他們發現激活的小神經膠質細胞丟棄炎性體的殘余塊，被稱為斑點；這些斑點繼續引發新的淀粉樣蛋白β的積聚，在大腦中傳播疾病。黑內卡進一步解釋：這是一場完美的炎癥風暴，有毒的淀粉樣蛋白β促進炎癥的發展，從而促進積聚更多的有毒淀粉樣蛋白β。

目前，黑內卡和波恩大學的免疫學家艾克·拉茨（Eicke Latz）一起合作開發一種藥物，用以阻止炎癥的形成。這樣，小神經膠質細胞就可以在大腦中繼續發揮其重要作用，而無須借助其他小神經膠質細胞來幫助清理。炎癥的風暴將得到控制。

拉茨于2016年在馬薩諸塞州的波士頓與他人共同創立了IFM 療法公司。該公司2017年被制藥公司百時美施貴寶收購，已經有一些候選藥物用以阻止炎性體的形成，而拉茨和黑內卡希望在未來的幾年里著手進行臨床試驗。

與此同時，世界各地的神經免疫學家正在嘗試對小神經膠質細胞的生物學進行更深入的了解，來研究是否可以用其他方法來設計針對阿爾茨海默氏癥和其他神經退行性疾病的免疫療法。一些科學家認為小神經膠質細胞的健康活動能更有效地清除有毒的淀粉樣蛋白β，避免炎癥風暴的出現。

對小鼠和去世人員大腦的兩項研究表明大腦中聚集在斑塊附近的小神經膠質細胞非常特殊。他們在比常規的小神經膠質細胞更高或更低的水平表達一些基因，這些基因模式顯示出很有趣的現象：細胞似乎試圖調整自己正常的看家本領抗擊斑塊。其中一些基因將原本引發細胞激活的路徑上刪除了安全措施。其他基因能夠識別受損，或增強小神經膠質細胞吞噬有缺陷分子的能力。在每種情況下，基因表達模式表明小神經膠質細胞在增加他們的防御功能來保護大腦。

以色列雷霍沃特的魏茲曼科學研究所的免疫遺傳學家伊多·阿米特（Ido Amit）在進行一項基因表達模式的研究。他說，通過研究，大約有十幾個基因的突變被確定為人類阿爾茨海默病的危險因素。

阿米特指出，這些細胞積聚到斑塊顯然是有原因的，研究可以利用它們來提供幫助。他說：“研究結果似乎告訴了我們關于系統生物學方面較明確的信息。”如果能幫助小神經膠質細胞更有效地發揮其正常作用，并避免過量的清潔工作，它們可能有助于延緩疾病的癥狀，而不是惡化其病程。

如果對于小神經膠質細胞在癡呆機制中的重要性存在任何疑問——無論它們是英雄還是惡魔——這些論文可以打消疑問。更重要的是，小神經膠質細胞居然可以被身體其他部位的炎癥激活。流行病學研究表明，生活中受感染的負擔增加了晚年生活中出現認知障礙或癡呆的風險。此前，德國賓根神經退行性疾病中心的喬納斯·內爾（Jonas Neher）和他的同事研究發現，將叫作脂多糖（LPS）的分子注入小鼠的腹部引發炎癥，導致大腦小神經膠質細胞的基因表達的持續變化——盡管分子本身沒有進入小鼠的大腦。低劑量的脂多糖導致淀粉樣蛋白β和斑塊的水平增加；而高劑量的脂多糖則減輕了感染負擔。

小神經膠質細胞甚至可能參與其他神經退行性疾病，因為在肌萎縮性脊髓側索硬化癥（ALS）和帕金森病的模型中也觀察到類似的發現。來自馬泰奧利和其他人員的研究表明，小神經膠質細胞可能更廣泛地涉及腦部疾病，比如罕見的神經發育障礙，即雷特氏綜合征。

規避疾病風暴

現在，阿米特正在與行業合作伙伴討論如何促進小神經膠質細胞在大腦中的管理清理活動。他說：“當損傷嚴重無法控制時，促進小神經膠質細胞會重新激活機體的自然防御能力。”

另一些人擔心，在疾病晚期激活更多的小神經膠質細胞可能會使病情惡化。波士頓哈佛醫學院的神經免疫學家奧列格·布托沃斯基（Oleg Butovsky）認為，“我們對生物學還不夠了解。”他負責另一項關于小神經膠質細胞基因表達的研究，并正在研發生物標志物，以便在疾病的不同階段識別它們。他說，目前還不清楚小神經膠質細胞是否應該被加強還是被抑制，甚至不清楚在疾病的發展過程中是否可以采用不同的策略。

并不是所有的科學家都承認免疫系統中的小神經膠質細胞在神經退化中的作用。紐約哥倫比亞大學神經學家菲利普·德亞赫（Philip De Jager）正在開發一種基于小神經膠質細胞為靶向的阿爾茨海默病治療法，不過他說，來自身體其他部位的免疫系統的細胞，如大腦中數量非常少的T細胞，可能也起到了相關作用。

雖然研究人員對臨床的興趣越來越濃厚，但該領域還存在兩個頑固棘手的問題：一是在阿爾茨海默病研究中使用的老鼠模型作為人類病情的參照對象實在不合適；二是很難找到適合測試新療法的受試患者。

攜帶有阿爾茨海默病基因突變的老鼠，很快就會出現一些實際癥狀，但病情發展迅速。這使得科學家們很難確定給予治療的合適時機。來自圣路易斯華盛頓大學醫學院的馬可·科隆納（Marco Colonna）說：“我們的老鼠模型病情發展太過快速。”他曾在TREM2的生物學方面進行過廣泛的研究。他認為：“該領域的研究認識到，要優先考慮更自然的淀粉樣蛋白積累模型構建。”

在疾病的發展過程中盡早確認患者的病情，以使他們有機會接受測試性藥物的治療，也是目前面臨的一項挑戰。阿爾茨海默氏癥研究人員認為，許多早期試驗的失敗，不是因為他們的錯誤假設，認為淀粉樣蛋白β和tau都與疾病密切相關，而是因為治療的時機太晚。患者通常只在他們的斑塊負擔和神經退行性惡化之后才被招募參與試驗，而且這種疾病有可能已經無法逆轉。黑內卡解釋說，這可能也是為什么抗炎藥物如萘普生或羅非昔布的試驗與其他潛在治療方法一樣，并沒有對阿爾茨海默癥患者起到作用的原因之一。用于識別處于疾病早期階段患者的生物標志物才被研發出來，即便如此，整個測試也非常昂貴，并且程序煩瑣，包括腦部掃描和脊椎穿刺。在實踐中，他們仍然需要得到完全的驗證。

許多不確定因素的存在并沒有減弱科學家的研究熱情。“這幾年挺讓人興奮的，”德亞赫說，該領域的科學家們看到了與癌癥免疫療法的相似之處，即免疫系統受到刺激以攻擊腫瘤，“看來，并非傳統意義上認為的免疫疾病，可能確實具有免疫學基礎。”

當黑內卡回想他那些聰明老鼠的實驗，依舊保持謹慎、樂觀的態度，認為基于免疫的療法可以治療阿爾茨海默病。但是新的試驗需要面對之前的努力所帶來的麻煩。他表示，沒有人希望看到這種方法因為錯誤的原因而失敗。然而，他從來沒有見過一只被認為患有阿爾茨海默病的老鼠如此完美地通過記憶測試。