血友病基因診斷及產前診斷常見問題

李莉艷

血友病是一種因凝血因子缺乏而導致的出血性疾病，臨床上多見甲型和乙型血友病，患者多為男性，原因是遺傳了位于母親x染色體上的致病基因，導致凝血因子Ⅷ或IX缺乏。該病的遺傳方式為x連鎖隱性遺傳，按老百姓的話叫“傳男不傳女”，就是說發病的患者通常是男性，因為男性體內只有一條x染色體，只要有相關基因缺陷，就會導致相應的臨床表現；而女性有兩條x染色體，只有兩條x染色體上都有相關基因缺陷才會發病，所以女性患者非常罕見。只有一條染色體上有基因缺陷的女性稱為血友病攜帶者，女性攜帶者雖然不發病，卻有可能把致病基因傳給下代。其中男孩1/2是患者，1/2完全正常；女孩1/2攜帶，1/2完全正常。具體遺傳規律見下圖。

血友病主要臨床表現為自幼反復發生異常出血，以關節和肌肉出血最常見，其次是皮膚黏膜以及內臟出血。重型血友病兒童多于2歲左右發生關節出血，此后反復的關節出血導致慢性血友病性關節炎。因關節畸形而致殘，幾乎是血友病患者的共同結局。嚴重者甚至可出現顱內出血而危及生命。因此本病不僅嚴重影響患者的生存質量，對患兒的生長發育也造成了極大的阻礙。

同前針對血友病尚無根治手段，唯一有效的治療措施是反復的凝血因子替代治療。而反復替代治療可能導致肝炎和HIV病毒感染以及獲得性凝血因子抑制物等一系列問題，不僅增加了治療難度，還大大提高了治療成本，給患者家庭和社會造成極大的壓力。

鑒于血友病臨床癥狀的嚴重性和難治性，通過對致病基因的女性攜帶者檢測與進一步的產前診斷，避免患兒出生，是減少發病及提高人口素質的一個有效手段。但血友病的致病基因非常復雜，基因診斷過程也非常繁瑣，因此就診后往往遇到的問題也很多。現就患者常見的咨詢問題總結如下。

1.哪些人需要接受血友病的基因診斷？患者直系親屬（母親、姐妹）或母親家系中的相關女性成員，是臨床上血友病基因診斷的主要對象。血友病患者的女兒是一定的攜帶者，為了產前檢查的需要，也建議在孕前或產前盡早進行血友病相關基因檢測。

2.血友病基因需要哪些人的血樣？甲型血友病需包括患者在內的母親一方家系三代人的標本；乙型血友病則可僅需患者及相關受檢者標本。

3.家中血友病患者已故，還能做攜帶者基因檢測嗎？提供肯定攜帶者血樣（即患者母親或女兒），可做出約90%血友病基因缺陷的檢測。

4.血友病產前基因診斷要懷孕多長時間去做，需要哪些人的血樣？因血友病基因診斷耗時較長（一般預留1-2個月時間），建議孕前先做好攜帶者檢測。確定為攜帶者的，孕后可選擇11周左右抽絨毛或18周左右抽羊水進行胎兒產前診斷。

5.血友病患者的妻子孕后可以做產前診斷嗎？不能。因為患者的后代如果是男孩，不會攜帶致病基因；是女孩則一定是致病基因攜帶者。這兩種情況均不是嚴重致畸或致殘的情況，所以不列入產前診斷的疾病范圍。具體遺傳規律如下圖。

6.基因診斷和產前診斷多久出報告？基因診斷結果耗時較長，甲型血友病需20-30個工作日，乙型血友病需15-25個工作日。還可能由于一些難以預測的客觀因素導致意外情況發生，如因取材導致的感染、取羊水或絨毛導致的流產，因樣品污染而導致假陽性或假陰性結果，以及各種原因導致的報告時間延長，等。因此有產前診斷需求者，建議孕前或孕初盡早先做基因診斷。

鑒于血友病的特殊性和復雜性，充分的醫患溝通尤為重要。如果仍有疑問，要及時到可以行血友病基因診斷和產前診斷的醫院就診，詳細咨詢溝通。