活血散精簡方治療膝關節骨關節炎的臨床療效研究

李玉彬，謝利民*，于潼，張振南，王文岳，喬欣，殷勇，沈凌，吳飚，陳翰宇，付立新

膝關節骨關節炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種常見的膝關節疾病。是以膝關節軟骨的變性、破壞及骨質增生為特征的慢性關節病［1］。KOA作為骨科門診的常見病多發于中老年人［2］。有研究顯示，約25%的50歲以上者患有退行性膝關節疼痛［3-4］。KOA作為一種漸進性關節疾病，可導致關節疼痛及功能受限，使患者生活質量受損，造成嚴重的經濟和社會負擔［5］。目前，西醫對KOA尚無特異性藥物治療，推薦口服或局部使用非甾體抗炎藥或曲馬朵以緩解癥狀［6］，但存在胃腸道刺激和心血管風險［7］。晚期KOA治療多以人工關節置換術為主。但其經濟成本較高，且有假體周圍感染、深靜脈栓塞和肺栓塞等嚴重并發癥風險［8］。中醫藥在減輕KOA癥狀、調理體質、延緩疾病發展等方面有較好的療效。活血散是中國中醫科學院廣安門醫院名老中醫杜自明先生的經驗方，主要用于治療風濕痹癥、久傷不愈、經穴不合及創傷出血、傷后腫痛、疼痛瘀血［9］，1999年經北京市衛生和計生局批準為廣安門醫院第一批院內制劑〔（99）京衛藥制審字第509號〕。本研究以中醫理論為指導，在充分尊重原處方組方思想和用藥風格的基礎上，對活血散進行拆方研究，旨在探討活血散及其拆方治療KOA的臨床療效，從而為中醫藥更好地防治KOA提供臨床借鑒和研究思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年2—6月中國中醫科學院廣安門醫院骨科門診收治的KOA患者96例。納入標準：（1）年齡40～75周歲；（2）疼痛視覺模擬評分法（VAS）評分＞3分；（3）兩周內未經過系統性治療者。排除標準：（1）嚴重KOA需手術治療者；（2）合并嚴重心、肺、腦、肝、腎和造血系統等疾病及精神障礙患者；（3）過敏體質者，對2種或2種以上食物或藥物過敏者；（4）妊娠、準備妊娠或哺乳期婦女；（5）正在參加或治療前1個月曾參加過其他藥物臨床試驗者；（6）酗酒和/或服用精神活性物質，藥物濫用者和依賴者。本研究經中國中醫科學院廣安門醫院倫理委員會批準，患者均已簽署知情同意書。

1.2 診斷標準 依據中華醫學會骨科學分會制定的《膝骨關節炎診治指南（2007年版）》：（1）近1個月內反復膝關節疼痛；（2）X線片（站立或負重位）示關節間隙變窄，軟骨下骨硬化和/或囊性變、關節邊緣骨贅形成；（3）關節液（至少2次）清亮、黏稠，白細胞（WBC）＜2 000 個/ml；（4）中老年患者（≥40歲）；（5）晨僵≤30 min；（6）活動時有骨摩擦音（感）。綜合臨床、實驗室檢查和X線片檢查。符合（1）、（2）或（1）、（3）、（5）、（6）或（1）、（4）、（5）、（6）可診斷為KOA［10］。

1.3 分組及治療方法 根據患者的用藥意愿，將納入患者分為活血散原方組30例、溫經通絡方組19例、行氣活血方組17例、活血散精簡方組30例。其中，活血散原方組成：羌活、獨活、乳香、沒藥、制川烏、制草烏、香附（炙）等共18味；活血散精簡方組成：羌活、獨活等共10味中藥；溫經通絡方由活血散精簡方加活血散原方中溫經通絡類藥味組合而成，共14味中藥；行氣活血方由活血散精簡方加活血散原方中行氣活血類藥味組合而成，共13味中藥。以上4組方藥用法：將中藥磨成粉，放進容器，然后取適量溫開水與粉劑30 g混合并攪拌至糊狀后敷于患膝，并先后予棉紙及彈性繃帶覆蓋包扎固定。1次/d，14 d為1個療程。上述4組方藥均由中國中醫科學院廣安門醫院大興制劑室提供。

1.4 觀察指標 收集患者的一般資料，包括性別、年齡、病程等。并采用VAS評分評價膝關節的疼痛程度；采用骨關節炎指數（WOMAC）評分評價患側膝關節癥狀；采用膝骨關節炎中醫證候患者報告結局（PRO）評價量表計算患者的中醫證候積分；記錄各組患者治療過程中不良反應，包括局部皮膚情況和生命體征等。

1.4.1 膝關節疼痛VAS評分 由本院醫師在紙上畫一條0～10 cm的線段，分別代表不同程度的疼痛，計為0～10分，0分表示無痛，10分代表劇痛。患者根據自我感覺在線段上畫一斜線，斜線與線段相交點即為VAS評分。

1.4.2 WOMAC WOMAC從疼痛、僵硬和關節功能3方面來評估膝關節的結構和功能，共24個條目，其中疼痛部分5個條目、僵硬的部分2個條目、關節功能部分17個條目，每個條目計為0～10分，分值越高，癥狀越嚴重。WOMAC評分越高，表明患側膝關節癥狀越嚴重［11］。

1.4.3 中醫證候積分 采用PRO評價量表計算患者的中醫證候積分［12］。采用11級評分法，分別計為0～10分，0分代表無此類癥狀或正常，10分代表此類癥狀嚴重甚至無法忍受。患者依據自身主觀癥狀自行打分。每個條目評分方法：條目得分×相應條目的權重系數×10，將11個條目的評分相加即為總分。PRO量表滿分為99 分，評分越高病情越嚴重。

1.5 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析。正態分布的計量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用q檢驗，同組治療前后比較采用配對t檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 4組一般資料比較 4組患者性別、年齡、病程比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

表1 4組一般資料比較Table1 Comparison of baseline data between the four groups

2.2 4組膝關節疼痛VAS評分比較 治療前4組膝關節疼痛VAS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后4組膝關節疼痛VAS評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。其中，活血散精簡方組膝關節疼痛VAS評分與溫經通絡方組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后活血散原方組、行氣活血方組、活血散精簡方組患者膝關節疼痛VAS評分與治療前比較，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

表2 4組膝關節疼痛VAS評分比較（s，分）Table 2 Comparison of VAS score for subjective knee pain between the four groups

表2 4組膝關節疼痛VAS評分比較（s，分）Table 2 Comparison of VAS score for subjective knee pain between the four groups

注：與溫經通絡方組比較，aP＜0.05；與治療前比較，bP＜0.05；VAS=視覺模擬評分法

組別 例數 治療前 治療后活血散原方組 30 5.6±2.1 3.7±2.5b溫經通絡方組 19 5.7±1.8 4.9±1.8行氣活血方組 17 5.1±1.9 3.4±1.8b活血散精簡方組 30 5.1±2.0 3.2±1.8ab F值 0.604 2.800 P值 0.475 0.006

2.3 4組WOMAC評分比較 治療前4組WOMAC評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后4組WOMAC評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。其中，活血散原方組、活血散精簡方組與行氣活血方組WOMAC評分比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后4組WOMAC評分與治療前比較，差異有統計學意義 （P＜0.05，見表3）。

表3 4組WOMAC評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of WOMAC score between the four groups

表3 4組WOMAC評分比較（±s，分）Table 3 Comparison of WOMAC score between the four groups

注：與行氣活血方組比較，aP＜0.05；與治療前比較，bP＜0.05；WOMAC=骨關節炎指數

組別 例數 治療前 治療后活血散原方組 30 62.6±37.1 47.3±38.4ab溫經通絡方組 19 78.0±45.2 68.3±43.8b行氣活血方組 17 67.0±42.9 74.9.0±44.6b活血散精簡方組 30 67.7±34.1 48.1±31.6ab F值 0.621 2.719 P值 0.603 0.013

2.4 4組中醫證候積分比較 治療前4組中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后4組中醫證候積分比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。其中，活血散原方組、活血散精簡方組與溫經通絡方組中醫證候積分比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后活血散原方組、行氣活血方組、活血散精簡方組患者中醫證候積分與治療前比較，差異有統計學意義（P＜0.05，見表4）。

表4 各組中醫證候積分比較（±s，分）Table 4 Comparison of TCM syndrome score between the four groups

表4 各組中醫證候積分比較（±s，分）Table 4 Comparison of TCM syndrome score between the four groups

注：與溫經通絡方組比較，aP＜0.05；與治療前比較，bP＜0.05

組別 例數 治療前 治療后活血散原方組 30 32.6±14.9 24.9±15.9ab溫經通絡方組 19 41.9±21.1 36.5±18.0行氣活血方組 17 34.0±19.8 24.7±14.8b活血散精簡方組 30 35.0±17.5 25.5±13.9ab F值 1.259 2.781 P值 0.293 0.045

2.5 4組不良反應 16例患者在局部用藥后發生皮膚過敏反應，主要表現為用藥后局部出現暗紅色斑疹或丘疹，伴瘙癢感，終止用藥后癥狀自行緩解。其中活血散精簡方組2例，活血散原方組2例，溫經通絡方組1例，行氣活血方組11例。

3 討論

KOA屬于中醫學“痹病”范疇，是中醫骨傷科治療的優勢病種［13］。中醫學認為KOA發病以肝腎虧虛為內因，風寒濕邪侵襲及勞損為外因，瘀血及痰濕為病理產物，主要分型包括風寒濕痹、風濕熱痹、瘀血痹阻及肝腎不足四型。肝腎虧虛或氣血不足，抵御無力，風寒濕邪乘虛而入，留于關節，痹而不通，或勞力傷損，氣滯血瘀，絡脈痹阻，關節失于濡養而發病。故治療常以活血通絡止痛、補益肝腎、祛風散寒除濕為法［13］。中藥制劑廣泛應用于KOA的防治，包括口服藥物及外用的敷貼類膏劑散劑等。有研究表明，中藥外治治療KOA近期療效較好［14］。臨床常用的外用中成藥多為橡皮膏制劑，但存在不同程度的皮膚過敏癥狀，限制了其使用。因此開發療效更好、不良反應更少的中藥新藥有利于促進外用中藥制劑的廣泛應用。

活血散用于KOA的治療已有百余年歷史，活血散原方主要由香附、乳香、沒藥、獨活、續斷、川芎等18味中藥組成。主要功效為溫經散寒祛濕，活血消腫止痛。在1994年，有動物實驗研究表明，活血散能顯著抑制小鼠耳及足跖炎性腫脹，提高小鼠尾尖痛閾值，縮短小鼠尾尖出血時間。活血散諸藥合用通過抑制局部無菌性炎性滲出和促進水腫吸收，減輕局部組織細胞的低氧和代謝紊亂，減輕局部組織的損害，有利于創傷組織的修復愈合［15］。有研究表明，活血散外敷對KOA的總療效優于萘丁美酮，主要表現在改善日常生活能力和消腫方面［16］。但是由于活血散原方組成方藥達18味之多，成本較高，藥味繁瑣，且多種復雜藥物成分與皮膚長時間接觸可能會出現皮膚過敏等不良反應，不適于中藥新藥開發，因此本研究以中醫藥理論為指導，以減毒增效降低成本為目的，在充分尊重原處方的組方思想、用藥風格及功能主治基本一致的原則下，去除功能相近及明確有毒的藥味，得到活血散精簡方。

本研究結果顯示，活血散精簡方組與活血散原方組在膝關節疼痛VAS評分、WOMAC評分、中醫證候積分方面無差異，活血散精簡方去除含有毒性成分烏頭堿的川烏、草烏以及功效重復的部分藥味，處方得到精簡優化，便于新藥研發及質量控制。活血散精簡方保留了對藥羌活、獨活以祛風除濕止痛，合乳香、沒藥活血行氣、消腫止痛共為君藥；小茴香溫腎散寒、祛寒止痛，當歸通經消腫、活血止痛為臣藥；皂角刺祛風、消腫為佐藥；肉桂補益肝腎、強筋健骨歸肝腎經，為使藥。現代藥理學研究表明，羌活水煎液具有顯著的抗感染、陣痛及體外促透作用［17-18］，是未來開發治療骨關節炎關節疼痛的“混雜藥物”的重要來源［19］。獨活水煎液具有良好的抗感染、鎮痛作用［20］，動物實驗表明獨活揮發油對兔KOA具有保護作用［21］。乳香外用發揮消炎止痛之功效，發現乳香揮發油中的α-蒎烯、辛醇、4-松油烯、十二醇等均為透皮吸收促進劑［22］；沒藥具有較好的抗感染和化瘀消腫作用［23］。上述4味君藥共用，使全方具有很強的抗感染作用。綜上所述，活血散精簡方的臨床療效值得肯定，為后續進一步開發研究提供了一定的臨床基礎。

作者貢獻：李玉彬負責收集病歷、數據整理與分析及撰寫論文；謝利民負責研究設計、研究實施、質量控制、結果分析與解釋；于潼、張振南、王文岳、喬欣、殷勇、沈凌、吳飚、陳翰宇、付立新負責收集病歷與數據整理。

本文無利益沖突。