碘對比劑誘發(fā)甲狀腺功能減退的病因及臨床特點研究進展

韓楚儀，張敬霞，叢洪良△

碘對比劑（iodinated contrast media，ICM）目前已廣泛應用于臨床實踐。然而，單劑量超生理負荷的ICM可觸發(fā)機體防御機制，進而導致甲狀腺激素合成暫時減少（Wolff-Chaikoff效應），一般在1周后甲狀腺功能開始恢復正常；如未能及時逃逸急性效應會導致暫時或永久性的甲狀腺功能減退（hypothyroidism，Hypo）［1-2］。目前這種效應機制仍未完全闡明。ICM暴露對基線風險人群，尤其是基線亞臨床甲狀腺功能減退（subclinical hypothyroidism，SCH）患者甲狀腺功能的影響以及碘誘發(fā)性事件的時間進程等尚未完全確定。本文就ICM誘發(fā)性甲狀腺功能減退（ICM-induced hypothyroidism，IIHypo）相關的上述問題予以綜述，以期更合理判斷ICM前后患者的甲狀腺功能變化及其風險因素。

1 IIHypo的機制

正常情況下，循環(huán)碘化物經(jīng)甲狀腺濾泡細胞基底外側(cè)膜的Na/I同向轉(zhuǎn)運體（Na/I symporter，NIS）蛋白進入細胞，游離碘化物在細胞頂端膜外被甲狀腺過氧化物酶氧化，然后與甲狀腺球蛋白的酪氨酸殘基共價結(jié)合［3］，見圖1。一個標準的非離子型ICM約為300 g/L，同一溶液也存在游離碘污染，其上限為90 mg/L［4-5］。傳統(tǒng)觀點認為，來源于ICM制劑或組織中的ICM脫碘后釋放出的大量游離碘化物介導了甲狀腺攝取碘障礙，同時甲狀腺細胞NIS蛋白表達顯著減少導致短暫的Hpyo，但這種觀點從未得到證實［1，6-7］。為驗證上述觀點，Vassaux等［8］采用質(zhì)譜分析定量測得碘美普爾（Iomeron）和碘克沙醇（Visipaque）中游離碘化物濃度分別為30μmol/L和100μmol/L；在表達NIS的小鼠甲狀腺、唾液腺中分別注射ICM及作為游離碘化物的碘化鈉（NaI）后以微單光子發(fā)射計算機斷層成像檢測，發(fā)現(xiàn)甲狀腺、唾液腺均對碘化物類似物高99mTcO4-的攝取減少，而注射Iomeron僅發(fā)現(xiàn)甲狀腺對99mTcO4-的攝取減少，在注射4 d后甲狀腺組織幾乎無法檢測出NIS蛋白，而唾液腺則無上述影響；注射Visipaque也獲得了類似的結(jié)果。

Fig.1 Schematic representation of the role of NIS in iodide transport in normal thyroid follicular cells圖1 NIS在正常甲狀腺濾泡細胞碘轉(zhuǎn)運中的示意圖

為明確ICM誘導的甲狀腺細胞內(nèi)事件與由游離碘化物觸發(fā)的事件是否相同，Hichri等［3］應用定量蛋白質(zhì)組學評估ICM和NaI處理后小鼠甲狀腺蛋白質(zhì)含量。該研究發(fā)現(xiàn)，與各自對照組比較后分別確定了12個和57個差異表達蛋白，其中僅H2-D1、KRT25蛋白為兩者的共同差異表達；對路徑改變的IPA分析表明，在ICM和NaI兩種處理的小鼠甲狀腺中分別獨有25條及15條路徑、9條共同路徑，包括代謝途徑和信號通路。ICM誘導甲狀腺細胞蛋白質(zhì)的急劇變化導致16條不同路徑激活，這些被激活的路徑可能是導致甲狀腺NIS表達減少、碘化物攝取減少的共同機制，并可能是ICM長期影響甲狀腺碘攝取的原因。該研究證實了常見的細胞內(nèi)機制參與了ICM和NaI兩種效應物促進的甲狀腺碘化物攝取減少。

目前關于促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）在過量碘負荷導致甲狀腺功能障礙（thyroid dysfunction，TD）中的作用研究較少。正常生理條件下，TSH與其受體結(jié)合刺激一些上皮細胞（包括甲狀腺細胞和唾液腺導管細胞）表達NIS，碘化物得以通過并進入細胞內(nèi)［9-10］。Hichri等［3］研究發(fā)現(xiàn)，在ICM給藥后1 d，小鼠甲狀腺對99mTcO4-攝取量較低，注射人類重組TSH未能顯著增加甲狀腺攝取99mTcO4-，并且發(fā)現(xiàn)甲狀腺組織TSH受體表達下調(diào)，表明ICM誘導的細胞變化除了影響NIS外還會降低TSH受體的表達，導致甲狀腺對由TSH誘導的碘攝取減少。Resende等［11］通過肌內(nèi)注射重組人TSH可以逆轉(zhuǎn)患者甲狀腺對碘化物攝取的抑制，但該隊列研究中的9例患者異質(zhì)性較大，ICM誘發(fā)甲狀腺頓挫程度相對較低。

2 IIHypo事件發(fā)病率和時間進程及其評估

有關IIHypo的患病率的臨床數(shù)據(jù)很少，結(jié)果差異也較大。Bonelli等［12］在碘負荷對缺血性心臟病患者甲狀腺功能影響的單中心橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，ICM暴露后1個月IIHypo發(fā)生率為2.4%。Si等［13］對接受冠狀動脈血管造影（coronary angiography，CAG）或經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的154例總?cè)饧?狀腺原氨酸（total triiodothyronine，TT3）降低的穩(wěn)定型心絞痛患者研究表明，術后6個月SCH發(fā)生率為3.9%，但未發(fā)現(xiàn)顯性甲狀腺功能減退（overt hypothyroidism，OHypo）。Barr等［14］報道，18歲以下患者在ICM暴露后發(fā)生Hypo占所有ICM誘發(fā)TD病例的84%。

IIHypo患病率難以確定的原因較為復雜，主要原因之一是ICM暴露后對甲狀腺功能評估和隨訪時間不同。一項跨越70年的Meta分析顯示，在ICM暴露后評估甲狀腺功能的1 493篇文獻中，研究的終點時間在1～541 d；在符合入選標準的30篇中有28項研究的時間終點選擇在7～56 d，數(shù)據(jù)提取集中在碘暴露后1周和1個月兩個時間點［15］。這些研究中低質(zhì)量證據(jù)的原因可能涉及基線特征及疾病定義的異質(zhì)性、甲狀腺激素評估的時間間隔及隨訪時間不同、研究規(guī)模較小、使用不同種類的ICM以及缺乏對誘發(fā)事件風險因素的預測等諸多因素［1，16］。

明確過量碘負荷后TD的發(fā)生和持續(xù)時間對臨床合理評估、篩查誘發(fā)事件具有一定臨床意義。Wolff-Chaikoff效應是甲狀腺適應過量碘的自我調(diào)節(jié)機制，在實驗及臨床研究中暫時性TD一般發(fā)生在1周內(nèi)，恢復時間可能從幾個星期到幾個月［2，5］。在一些過量碘不能從體內(nèi)迅速消除的患者中出現(xiàn)IIHypo延長，在極少數(shù)情況下IIHypo可能是永久的［17-18］。最近一項評估這種效應持續(xù)時間的研究發(fā)現(xiàn)，在靜脈注射Iomeron 2周后患者甲狀腺的閃爍掃描區(qū)域缺乏顯影，給藥后2個月時該區(qū)域攝取99mTcO4-能力仍較低［3］。有研究報告甲狀腺功能正常的結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者在ICM暴露6個月后仍可發(fā)生Hypo，這種ICM后發(fā)生的延遲效應機制是復雜的，可能涉及ICM暴露后部分甲狀腺激素相關基因的表達降低［19］。ICM暴露后甲狀腺功能性反應的程度和持續(xù)時間存在不確定性，使臨床判斷面臨困難。

鑒于誘發(fā)TD事件的時間不可預測，從ICM暴露后幾天到2年不等［20-21］。近年來臨床開始關注從ICM暴露到發(fā)生誘導事件時間之間的“易受攻擊時間窗”。Barr等［14］研究發(fā)現(xiàn)，從ICM給藥到發(fā)生Hypo事件的中位時間為10.8個月，因此將ICM暴露定義為在確診TD的前2年內(nèi)最早的給藥日期。在Jick等［4］的研究中，誘導事件的時間為碘暴露后1～310 d，平均117 d。Kornelius等［21］也報告IIHypo持續(xù)時間為ICM暴露后2.1年，并認為ICM誘導事件與碘暴露有時間關系，而其他病因引起的TD病例不一定發(fā)生在碘暴露時間附近。上述研究表明，碘暴露后甲狀腺的易受攻擊時間窗實際上比在實驗和臨床觀察中發(fā)現(xiàn)的僅僅幾天或幾周時間窗更寬，TSH對碘負荷的反應是高度可變和不可預測的。在ICM暴露后評估患者甲狀腺功能時，無法找到一個預測甲狀腺最大反應的時間點和合理的監(jiān)測時間間隔，因而可能遺漏和（或）隱匿了一些延遲性甲狀腺功能性反應，甚至OHypo病例，或在碘暴露后過寬的易攻擊時間窗內(nèi)出現(xiàn)了混淆病因的因素，例如非甲狀腺疾病在急性發(fā)作期間血清TSH水平短暫地升高［22-23］，新發(fā)和潛在性甲狀腺疾病/共病的進展等，臨床實踐中很難將發(fā)生甲狀腺功能異常的病因明確歸于ICM的誘發(fā)［24］。碘暴露后誘發(fā)事件發(fā)生時間越晚，事件的原因越不易確定。此外，當?shù)獗┞稌r間窗過寬時，由于尿中碘濃度可能不再增加，Hypo和ICM暴露的關系可能很難證實，目前各種有關TD的國際指南也沒有詳細解決ICM暴露的問題［5，25］。因此，如何界定甲狀腺對過量碘負荷功能性反應的時間窗，以便準確評估甲狀腺功能、及時發(fā)現(xiàn)TD患者有待進一步研究。

3 ICM暴露對基線Hypo患者甲狀腺功能的影響

目前對ICM誘導性TD的研究多為甲狀腺功能正常的人群，對于在ICM暴露后基線Hypo特別是SCH患者的甲狀腺功能如何變化、是否增加發(fā)生OHypo的風險研究極少。一些研究顯示，在ICM暴露數(shù)周后血清TSH、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）和游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）水平的變化取決于碘的攝入量及已存在的甲狀腺疾病［1，26］。在Gartner等［20］的研究中，22例甲狀腺功能正常者在ICM后7 d內(nèi)血清TSH最大值與基線血清TSH值呈高度相關（r=0.794，P＜0.01），血清FT4和FT3保持不變，且ICM劑量與血清TSH水平無相關性，顯示ICM后血清TSH變化似乎取決于甲狀腺最初的狀態(tài)。一項關于CAG檢查前患者甲狀腺功能的研究發(fā)現(xiàn)，約有40%的患者出現(xiàn)TD，其中低T3綜合征28%，Hypo約10%；對接受PCI的患者隨訪發(fā)現(xiàn)，低T3綜合征患者死亡風險增加［1］。因此，在ICM暴露前發(fā)現(xiàn)未經(jīng)診斷的基線TD患者具有一定臨床意義［27］。然而，也有ICM誘發(fā)事件與甲狀腺基礎狀態(tài)無關的研究報告。üreyen等［9］回顧性研究顯示，基線SCH患者占2.5%，在因冠狀動脈慢性完全閉塞病變和非復雜病變而行PCI時，無一例基線SCH患者發(fā)展為OHypo。在對基線甲狀腺功能亢進（hyperthyroidism，Hyper）的研究中也發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果，無論患者是否有基線Hyper，碘暴露對甲狀腺分泌的影響似乎沒有差異［12］。Bervini等［15］的Meta分析并沒有顯示出基線甲狀腺狀態(tài)是ICM誘發(fā)Hyper的一個重要影響因素。因為未經(jīng)治療的基線SCH患者在ICM后存在病情加重的可能，ICM后應密切監(jiān)測基線SCH患者的甲狀腺功能［1］。

總體來說，基線Hypo患者在面臨SCH和過量碘刺激導致功能性甲狀腺反應的兩種病因共存時，其甲狀腺功能障礙是否加重甚至發(fā)展為OHypo，及其臨床意義值得關注。有必要進一步研究基線TD患者在ICM后甲狀腺功能變化及臨床策略。

4 IIHypo的風險因素

一些危險因素與ICM誘導的TD相關，多見于患有潛在甲狀腺疾病者，其中最常見的是結(jié)節(jié)性甲狀腺腫［2，28］。Kornelius等［19］首次證實甲狀腺功能正常的結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者在ICM暴露后有更高的Hypo風險，高齡也與發(fā)生IIHypo的風險呈線性相關。其他影響甲狀腺功能的甲狀腺疾病如自身免疫性甲狀腺炎、甲狀腺部分切除術、經(jīng)治療的Graves病、產(chǎn)后或者亞急性甲狀腺炎更易發(fā)生IIHypo。IIHypo主要發(fā)生在碘攝入充足地區(qū)和自身免疫性甲狀腺炎患者。Wang等［29］研究表明，成人碘攝入量與甲狀腺疾病之間存在U形關系，碘缺乏和碘過量都是成人甲狀腺疾病的危險因素。一些藥物如胺碘酮等使用后也有發(fā)生IIHypo的風險［30-32］。由于發(fā)生短暫IIHypo風險的潛在甲狀腺疾病患者在未來可能處于永久性Hypo風險中，因此建議對大多數(shù)IIHypo患者在ICM暴露后給予密切監(jiān)測［1］。

一些與甲狀腺相關的共病也可能與ICM暴露后發(fā)生TD有關。研究發(fā)現(xiàn)，ICM暴露后大多數(shù)共病患者并沒有增加TD的風險，僅貧血增加了整體TD的風險，系統(tǒng)性紅斑狼瘡增加了Hypo的風險，但ICM暴露后查爾森共病指數(shù)較高的患者發(fā)生TD的風險較高［19］。腎功能不全時碘清除受損和留滯可通過Wolff-Chaikoff效應增加發(fā)生Hypo的風險［33-34］。迄今尚無關于ICM暴露前后共病是否增加TD風險的前瞻性研究。

目前對反復多次ICM暴露是否增加TD風險的研究結(jié)果并不一致。B?hmer等［6］首次報道了經(jīng)歷多次（甚至高達40次）ICM后會引起甲狀腺功能的各種變化，在6周后可恢復到正常水平，認為在ICM后甲狀腺有足夠的自我調(diào)節(jié)能力。與此相反，有研究觀察到了ICM重復暴露的累積效應，與暴露率較低的患者相比，平均每年超過1次的反復ICM暴露患者罹患TD的風險升高［35］。ICM暴露的頻率與Hypo的風險明顯相關，有2次或2次以上ICM暴露的患者發(fā)生Hypo的風險更高［19］。這種結(jié)果的確切機制尚不清楚，可能的解釋是甲狀腺未能逃逸Wolff-Chaikoff效應［1，27］。此外，關于單次高劑量ICM對甲狀腺功能的影響仍存爭議。Si等［13］研究發(fā)現(xiàn)ICM對患者甲狀腺功能的影響與ICM劑量相關。然而，Gartner等［20］研究發(fā)現(xiàn)，ICM給藥劑量與血清TSH峰值之間沒有顯著相關性。

5 小結(jié)

ICM暴露導致TD的機制仍未闡明，ICM可能獨立于游離碘而選擇性減少甲狀腺對碘化物的攝取。由于碘暴露時間窗過寬、誘發(fā)事件的程度和持續(xù)時間存在不確定性，隨訪期間對患者以不恰當?shù)臅r間間隔評估甲狀腺功能可能會遺漏或隱匿一些ICM誘發(fā)病例，特別是對于基線TD或有風險因素的患者，因其在ICM后Hypo可能加重。優(yōu)化ICM暴露后的患者管理程序、識別易導致IIHypo的共病是今后臨床實踐面臨的課題。