超聲甲狀腺結節惡性風險系數預測公式的推導及應用

張高松

（安徽省六安市中醫院彩超室，安徽 六安 237006）

甲狀腺結節的惡性風險系數評估對患者是否立即需要手術或穿刺甚至手術方式的選擇有重要參考意義，因而以較為易行、準確、客觀和可量化的方式評估出結節的惡性風險系數是一項實用的臨床技能之一。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

為保證數據可靠性，僅使用一型機器，即Philips HD1-1，探頭為帶二次諧波成像的5～12MHz變頻探頭。收集2013年5月—2016年2月在六安市中醫院外科系統所有做甲狀腺結節穿刺或切除術并能隨訪到可靠病理報告的患者305例（女260例，男45例），年齡 13～83歲（平均年齡 51歲），共 417個結節（良性結節361個，惡性結節56個）。

1.2 實驗方法

1.2.1 Logistic回歸模型的建立、假設檢驗及Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗

借鑒相關文獻[1-10]和預實驗結果，選定下述11個超聲征象作為本次實驗的回歸自變量：血流信號（bloodstream）、邊界（border）、微鈣化（calcification）、聲暈（circle）、后方回聲衰減（decay）、生長區域（domain）、回聲強度（echo）、邊緣（edge）、結構（framework）、RI、A/T。為方便表格記錄和實際工作應用，我們按首字母排序（bbccddeefra）記錄各超聲征象。所有實驗病例的擬穿刺結節或需切除后病理切片檢查的結節在做術前超聲檢查時，按照統一的標準，完整記錄上述11個超聲征象信息并制成表格，然后建立二分類Logistic回歸模型。以結節的病理結果的良惡性作為因變量，良性則Logistic回歸賦值0，惡性賦值1。判斷病理報告的良惡性標準如下：明確診斷的惡性的腫瘤，如乳頭狀癌、髓樣癌等視為惡性；明確診斷的良性的腫瘤，如囊腫、腺瘤等視為良性；病理雖明確但惡性度尚有變化，如濾泡狀腫瘤、許特萊氏細胞腺瘤等，因其惡性可能較大（20%～30%）[1]，為了謹慎起見，我們仍將其視為惡性；另有極少數（3例，占總病例數1%，對本次實驗結果的影響較小，故可忽略不計）病理未能給出明確的性質，我們給予舍棄。以結節是否具有實驗選定的超聲特征作為自變量，賦值法則及判斷標準如下：血流信號（b），如果結節內部實質的血流信號豐富度大于正常甲狀腺組織血流信號豐富度則賦值1，否則賦值0[2]；邊界（b），如果不清晰段長度之和大于清晰段長度之和則賦值1，小于或等于則賦值0[2]；鈣化（c），結節內出現鈣化且最大徑小于或等于2mm則賦值1，否則賦值0[3]；聲暈（c），結節周邊出現厚度不均勻的聲暈則記錄1，無聲暈或聲暈厚度均勻則賦值0[2]；回聲衰減（d），結節后方回聲衰減則記錄1，后方回聲增強或無明顯區別則賦值0[3]；生長區域（d），兩種情況下賦值1：一是單結節病例，二是多發結節病例但所有結節僅分布于一側葉的上半部分或下半部分或僅分布在峽部，非上述兩種情況則賦值 0[4]；回聲（e），結節內實質部分回聲低于正常甲狀腺組織則賦值1，實質部分回聲等于或高于正常甲狀腺組織或基本上均為囊性成分則賦值0[4]；邊緣（e），結節邊緣出現銳角或微分葉則賦值 1，否則賦值 0[3]；結構（f），實性結節賦值1，囊性結節賦值0[4]，如囊實性結節則分別測量最大實性截面的實性部分區域最大面積和最大囊性截面的囊性部分區域最大面積，如果實性面積大于囊性面積則賦值 1，否則賦值 0[5]；RI（r），實質內動脈頻譜 RI＞0.7 或 RI＜0.4 則賦值 1， 否則賦值 0[6]；A/T（a），A/T≥1 則賦值 1，否則賦值 0[7]。所有結節超聲特征均按上述方法評估賦值并整理成表格并導入SPSS 16.0軟件，采用二分類Logistic回歸分析并得出回歸常數項、各偏回歸系數及Wald檢驗結果，見表1。取P＜0.05項的偏回歸系數和回歸常數項帶入公式 P=en（1+en），n=β0+β1x1+......+βpxp，即可得到單結節惡性風險預測公式。對上述模型行Hosmer-Lemeshow擬合優度檢驗[9]，得出 Hosmer-Lemeshow模型擬合指數：DF=8，P=0.35＞0.05，可以認為該回歸模型的擬合優度良好。

表1 Logistic回歸分析結果：回歸常數項、各偏回歸系數及Wald檢驗結果

1.2.2 超聲甲狀腺結節惡性風險系數預測公式的應用

此公式有兩種使用方法：最科學的使用方法是編一個小程序，人工選擇各超聲征象的有無，計算機自動計算出風險系數。如果將程序內置超聲機器中，將會十分便捷。其次是手工計算，也不復雜。舉例說明，假設有兩個甲狀腺結節，共同特征是：血流信號＞正常甲狀腺，邊界清晰，未見鈣化，聲暈厚薄不均，后方未見明顯衰減，單發結節，實性部分回聲低于正常甲狀腺，邊緣可見微分葉，囊性結構為主，但結節一的RI=0.73，A/T=1.1，而結節二的RI=0.65，A/T=0.59。那么結節一的自變量回歸參數賦值為10010111011，帶入公式得P=en（1+en），其中n=-13.692+2.301×1+2.067×0+4.738×0+2.292×1+2.508×0+1.907×1+1.640×1+2.719×1+5.075×0+2.241×1+1.899×1，經計算P=0.787。結節二的自變量回歸參數賦值為 10010111000，帶入公式得 P=en（1+en），其中 n=-13.692+2.301×1+2.067×0+4.738×0+2.292×1+2.508×0+1.907×1+1.640×1+2.719×1+5.075×0+2.241×0+1.899×0，經計算 P=0.056。

1.2.3 繪制ROC曲線，確定截斷點（cut-off值）

計算出每個實驗病例結節的惡性風險系數，并根據病理報告判定結節性質，惡性賦值1，良性賦值0，采用SPSS 16.0得出ROC曲線（圖1）和不同截斷點（cut-off值）時的靈敏度和1-特異度表格，當截斷點（cut-off值）取0.192時，靈敏度與特異度之和最大，曲線下面積為0.995，故可將19.2%作為臨床初步判斷結節性質的臨界值。

圖1 以模型判斷甲狀腺結節惡性風險繪制的ROC曲線。Figure 1.ROC curve drawn by the model to predict the malignant risk of thyroid nodules.

1.2.4 臨床應用評估

將甲狀腺結節惡性風險系數預測公式和臨界值應用于臨床：2016年3—5月所有在我院擬施甲狀腺結節切除術的患者在進行術前超聲檢查時，均按本次實驗的賦值規則對甲狀腺結節進行賦值并記錄分析，且計算出結節的惡性風險系數并隨訪病理結果（多發甲狀腺結節患者計算多結節綜合惡性風險系數，具體方法是先計算出單個結節的惡性風險系數，再按公式 P綜合=1-（1-P1）（1-P2）…（1-Pn）計算出該患者的綜合惡性風險系數）。以P或P綜合0.192預測該例患者為惡性病例，如最終病理報告為惡性結節（或多發結節患者有一個或以上結節為惡性結節），記真陽性，否則記假陽性；以P或P綜合＜0.192為預測該例患者為良性病例，如最終病理報告為良性結節（多發結節均需良性），記真陰性，否則記假陰性。最終完整收集64例病例（其中惡性12例，良性52例），超聲預測真陽性11例，真陰性46例，假陽性6例，假陰性1例，經計算正確率89.1%；靈敏度91.7%；特異度88.5%；Youden指數80.2%；陽性預測值64.5%（出于臨床謹慎考慮，可以接受）；陰性預測值97.8%；陽性似然比為7.97；陰性似然比為0.09。由上述統計學分析可以得出：甲狀腺結節惡性風險系數預測公式能較為準確、客觀、易行且可量化的甲狀腺結節惡性風險系數。

2 結果

采用SPSS 16.0軟件，依次有序建立二分類Logistic回歸模型分析得出回歸常數項和偏回歸系數并用Wald檢驗后，取P＜0.05自變量偏回歸系數和回歸常數項[10]：β0=-13.692，β1=2.301，β2=2.067，β3=4.738，β4=2.292，β5=2.508，β6=1.907，β7=1.640，β8=2.719，β9=5.075，β10=2.241，β11=1.899，得出結節惡性風險預測公式 P=en（1+en），其中 n=-13.692+2.301X1+2.067X2+4.738X3+2.292X4+2.508X5+1.907X6+1.640X7+2.719X8+5.075X9+2.241X10+1.899X11。

3 討論

盡管不少超聲征象可幫助醫生判斷甲狀腺結節的良惡性，但是這些超聲征象出現的頻率不同，且不同醫生對部分主觀性較強的超聲征象陽性認定標準也有所不同，因而缺乏相對的客觀性，且難以將惡性風險程度量化。本次實驗選定的11個超聲征象均是與甲狀腺結節良惡性相關的超聲征象，而且采用二分類賦值，標準直觀，覆蓋面廣，因而既能較為全面利用結節的超聲信息，又能客觀的定性超聲征象特征且可重復性強。只要依次將選定的超聲征象記錄下來，即可帶入公式計算出該結節風險系數。用一個客觀的數字來量化結節的惡性風險有如下3個臨床實用意義：①不會因診斷醫生的不同帶而來較大差別的診斷，因為判斷標準簡潔客觀；②為患者選擇就醫方式提供了一個直觀的參照,因為不同患者對能引起其重視的最低惡性風險閾值是不同的，用直觀的數字描述有利于和患者進行溝通。③為醫生選擇治療方案提供了一個有力的參考依據。但至少也有以下兩點不足：①樣本的量還是不夠大。更大的樣本量會讓理論預測值更接近實際，本實驗只是一次嘗試性探索。②如能將二分類細化成多分類或者考慮超聲造影及彈性成像等新技術，或許會使預測值更精確，但略復雜，需計算機輔助程序才能實現其實用性。