嵌合抗原受體T細胞治療相關的細胞因子釋放綜合征及其治療

周莉莉 李萍 梁愛斌

摘 要 通過基因工程技術改造獲得的表達嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor， CAR）的T細胞有望成為血液系統惡性疾病治療的新有效手段。嵌合抗原受體T細胞（CAR T cell， CAR-T）治療B細胞惡性血液疾病可誘導產生快速和長期的臨床反應，但也可能導致發生獨特的急性毒性反應，甚至因此危及生命。細胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome， CRS）是CAR-T治療的最常見毒性反應，嚴重程度從輕微反應直至危及生命的多器官功能障礙，嚴重的CRS可演變、發展成暴發性的噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥。CAR-T治療的另一常見毒性反應是與CRS同時或在CRS之后發生的神經毒性，即CAR-T相關的腦病綜合征。為了盡量降低CRS的發生率和死亡率，密切監測和迅速處理CRS相關的癥狀非常重要。本文概要介紹CRS的癥狀、分級和治療。

關鍵詞 嵌合抗原受體T細胞 細胞因子釋放綜合征 嵌合抗原受體T細胞相關的腦病綜合征

中圖分類號：R730.51 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2018）11-0009-06

Cytokine release syndrome related to chimeric antigen receptor T cell therapy and its treatment*

ZHOU Lili， LI Ping， LIANG Aibin**

（Department of Hematology， Tongji Hospital， Tongji University， Shanghai 200065， China）

ABSTRACT T cells obtained by genetic engineering to express a chimeric antigen receptor （CAR） are rapidly emerging as a promising new treatment for haematological disease. CAR T cells （CAR-T） for the treatment of B cell malignant blood disease can induce rapid and durable clinical responses， however it is possible to cause unique acute toxic reactions or even death due to them. Cytokine release syndrome （CRS） is the most commonly observed toxicity and its severity can be from mild to life-threatening multiorgan dysfunction， in which severe CRS can evolve and develop into fulminant haemophagocytic lymphohistiocytosis. Another common toxic response to CAR-T therapy is the neurotoxicity termed CAR-T related encephalopathy syndrome， that occurs at the same time as CRS or after CRS. Intensive monitoring and prompt management of CRS-associated syndromes are essential to minimize the morbidity and mortality. Syndrome， grading and treatment of CRS are briefly introduced.

KEy WORDS chimeric antigen receptor T cell； cytokine release syndrome； chimeric antigen receptor T cell related encephalopathy syndrome

2017年8月，美國FDA批準了第1種抗CD19的嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T cell， CAR-T）產品tisagenlecleucel，用于治療兒童至青年的難治和（或）復發性急性前體B細胞淋巴細胞白血病患者。2017年10月，美國FDA又批準了第2種抗CD19的CAR-T產品axicabtagene ciloleucel，用于治療B細胞非霍奇金淋巴瘤患者。為了將免疫細胞毒性重新特異性地靶向腫瘤細胞，可通過基因工程技術使來自自體或同種異體的T細胞表達嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor， CAR）或T細胞受體，從而獲得一類非常有前途的腫瘤治療用免疫細胞療法產品[1-2]。CAR由能特異性地結合腫瘤細胞表面靶分子的胞外結構域、跨膜結構域和在胞外結構域與靶分子結合后能向T細胞發出激活信號的胞內結構域組成。迄今臨床上研究得最多的CAR-T是抗CD19的CAR-T產品。大量Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗結果表明，使用抗CD19的CAR-T產品治療難治性的CD19+ B細胞腫瘤（包括急、慢性B細胞白血病和B細胞非霍奇金淋巴瘤等）患者的總有效率達50% ～ 90%[3-6]。隨著CAR-T治療正式進入臨床應用，識別CAR-T與傳統化療、單克隆抗體和小分子靶向藥物不同的毒性反應至關重要。CAR-T治療最常見的兩種毒性反應是細胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome， CRS）和CAR-T相關的腦病綜合征（CAR-T related encephalopathy syndrome， CRES）。CRS的特征為發熱、低血壓、缺氧和（或）多器官毒性[7]；CRES的典型特征是中毒性腦病狀態，表現為精神錯亂和譫妄癥狀，偶有癲癇發作和腦水腫現象。暴發性噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（hemophagocytic lymphohistiocytosis， HLH）罕見，其特征為嚴重的免疫激活、淋巴組織細胞浸潤和免疫介導的多器官功能衰竭[8-9]。在T細胞受體基因療法、T細胞的雙特異性抗體等其他T細胞療法和表達CAR的自然殺傷細胞的臨床試驗中也觀察到了HLH[10]。雖然一些出現上述嚴重毒性反應的患者需在重癥監護室予以監測和治療，且可能發生死亡，但其中大多數患者的毒性反應癥狀是可控的，準確評估和及時處理可減輕免疫細胞療法的不良后果。本文概要介紹CRS和CRES的癥狀、分級和治療。

1 CRS及其分級和治療

1.1 CRS的癥狀

CRS是細胞免疫療法的最常見毒性反應。T細胞受體或CAR與腫瘤細胞表達的同源抗原結合后，活化的T細胞會釋放細胞因子和趨化因子，包括白介素-2、可溶性白介素-2受體-α、γ-干擾素、白介素-6、可溶性白介素-6受體和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子，“旁觀”的免疫細胞如單核細胞和巨噬細胞也會分泌白介素-1受體A、白介素-10、白介素-6、白介素-8、趨化因子配體（C-X-C基序）[chemokine （C-X-C motif） ligand， CXCL]10、CXCL9、α-干擾素、趨化因子配體（C-C基序）[chemokine （C-C motif） ligand， CCL]3、CCL4和可溶性白介素-6受體[6，8，11-12]。CRS通常表現為發熱、全身不適、厭食和肌肉疼痛等非特異性癥狀，但可影響機體內的任何器官和系統，包括心血管系統、呼吸系統、皮膚、胃腸道、肝、腎、血液系統和神經系統。腫瘤負荷高、有并發癥和在開始輸注CAR-T產品3 d內即發生CRS的患者是發生嚴重CRS的高危人群[11，13]，但因這些臨床指標與發生嚴重CRS之間的相關性尚不完全確定，故還需對預測將發生嚴重CRS的指標進行鑒定。研究表明，在輸注CAR-T產品前或輸注后1 d內，患者的血白介素-6、可溶性糖蛋白130、γ-干擾素、白介素-15、白介素-8和（或）白介素-10水平高與隨后將發生嚴重CRS相關[6，8]。不過，這些結論仍需在前瞻性臨床研究中予以進一步證實。

1.2 一般處理措施

CRS通常發生于開始CAR-T治療后的第1周內，且其嚴重程度多在開始CAR-T治療后的第1 ～ 第2周內達到最高。研究顯示，與接受第一代CAR-T（單獨通過CD3 ζ鏈傳導信號）產品治療患者相比，接受第二代CAR-T（同時通過CD3 ζ鏈和CD28傳導信號）產品治療患者發生的CRS更嚴重[11]。建議對CAR-T治療患者至少在醫院密切監測7 d，并至少每4 h評估1次生命體征，每天予以體格檢查，血常規、生化和凝血指標值檢測，以及血清C-反應蛋白（C-reaction protein， CRP）和鐵蛋白水平檢測。對嚴重CRS患者、CRES高危患者或可能發生腫瘤溶解的患者，血常規和生化等指標值可能需每天檢測1次以上；對其中腫瘤負荷高的患者，尚須采取預防措施以避免腫瘤溶解。由于發生心律失常的風險高，建議在自開始輸注CAR-T產品至CRS癥狀消失前這段時間內對患者進行心電監護。在CAR-T治療過程中，還應根據需要對患者進行胸片、心電圖、心臟彩超和腦電圖等檢查，并密切監測其液體平衡和體重變化。推薦在開始輸注CAR-T產品前即開通患者的中心靜脈通路，以便能及時輸注治療CRS的藥物。若患者血紅蛋白水平<70 g/L，應輸注紅細胞；血小板計數<20×109/L，應輸注血小板；中性粒細胞減少，可使用粒細胞集落刺激因子以升高白細胞計數。對發熱患者須作血培養和尿液培養，并進行胸部X線檢查和巨細胞病毒等呼吸道病毒檢查以評估感染與否。鑒于未確診的感染可能對CRS患者產生災難性的后果，所以一旦懷疑患者感染，即應在CAR-T治療前對其進行病原學檢測并推遲輸注CAR-T產品，直到控制或排除感染后再予以CAR-T治療。建議積極處理所有CAR-T治療患者的發熱和低血壓。因為膿毒癥和CRS有部分癥狀相似，且未見病原體培養陽性結果亦不能排除免疫功能低下患者的致病性感染，故對發熱患者應經驗性使用能覆蓋革蘭陰性菌的廣譜抗生素治療。為避免影響CAR-T治療的有效性，須避免使用糖皮質激素來治療發熱。

1.3 CRS的分級

若在開始CAR-T治療后的3周內出現以下4種癥狀或體征之一，即應疑為CRS：發熱，體溫≥38 ℃；低血壓，收縮壓<90 mmHg；動脈血氧飽和度<90%；出現器官毒性[7，14]。臨床醫師應仔細判別以上癥狀或體征是否CRS所產生或由其他并發癥等引起。

對輸注CAR-T產品后發生CRS的患者，每天應至少進行2次CRS分級，并隨時觀察患者狀態的變化。目前通用的CRS分級方法是Lee等[7]提出的CRS分級標準（表1）。該標準基于4項臨床參數進行分級，其中3項參數分別是生命體征-體溫、血壓和動脈血氧飽和度，第4項參數是出現的任何器官毒性的分級[根據美國國家癌癥研究所制定的《常見不良事件評估標準》（Common Terminology Criteria for Adverse Events）（4.0版）進行器官毒性分級]。根據Lee等[7]以前報告的“大劑量”血管升壓藥的定義，通過判別控制低血藥所需血管升壓藥的劑量為低劑量還是高劑量就可區分2級和3級CRS。重要的是，應動態評估CRS患者的低血壓，而不要一味拘泥于血管升壓藥的實際用量。例如，盡管治療所需血管升壓藥的劑量低于分級標準，但患者對血管升壓藥劑量增加的需求非常明顯或出現了終末器官灌注不足的證據，此時也應被評為需予強化治療的3級CRS。

1.4 CRS的治療

Neelapu等[15]建議根據Lee等[7]提出的CRS分級標準對CRS進行分級治療（表2）。對1級CRS主要采用輔助治療，建議經靜脈輸液以保持患者充分水化，但需特別注意液體平衡以避免發生肺水腫。對2級CRS患者，應立即經靜脈滴注生理鹽水進行升壓治療。推薦使用托珠單抗（tocilizumab）或司妥昔單抗（siltuximab）等抗白介素-6藥物治療補液無效的難治性低血壓，且如需要可重復使用此類藥物進行治療。如患者低血壓仍持續存在，則須使用小劑量血管升壓藥治療，使之收縮壓>90 mmHg，并考慮將其轉入重癥監護室予以密切監測。CRS患者可能發生左心室功能不全，因此對持續性或反復發作的低血壓患者需進行床邊心臟彩超檢查以確定其射血分數。無創監測血流動力學參數如下腔靜脈充盈壓和心臟每搏輸出量的變化可幫助指導低血壓的治療，如是否需予經靜脈輸液、血管升壓藥或正性肌力藥物治療等。對患者的非心源性肺水腫或胸腔積液相關的缺氧，應通過給予吸氧、利尿或胸腔穿刺（必要時）進行治療。推薦對持續缺氧、吸入氧分數<40%和出現其他2級器官毒性的患者給予抗白介素-6藥物治療。對患者的其他器官毒性，也應進行對癥處理。對嚴重CRS（3級或4級）的高危患者或接受抗白介素-6藥物治療后CRS仍為2級的患者，可考慮使用糖皮質激素治療。

對3級或4級CRS患者，應即轉入重癥監護室，以便持續監測其危及生命的心律失常、低血壓休克癥狀并強化無創呼吸機輔助通氣、機械通氣或透析治療的管理。抗白介素-6藥物和糖皮質激素常用于治療3級和4級CRS及其相關的器官毒性。糖皮質激素治療應根據患者的臨床反應和所有的不良反應快速、個體化地減量。血清CRP水平是監測免疫細胞療法反應的常用指標。因為白介素-6可誘導肝細胞產生CRP[16]，所以CRS發生后通常能檢測到患者的血清CRP水平升高，且CRP水平升高與白介素-6水平升高相關[13]。而血清CRP水平恢復至基線則表明CAR-T治療相關的CRS已經消退，所有需予監測和（或）干預的毒性反應已經不復存在。值得注意的是，血清CRP水平與CRS之間的相關性不是一成不變的，甚至不是在所有患者中都可觀察到兩者有相關性。血清鐵蛋白水平與CRS之間的相關性也不太一致。但鐵蛋白水平升高可用于診斷CAR-T治療相關的HLH。

1.5 抗白介素-6藥物治療

抗白介素-6藥物托珠單抗和司妥昔單抗已成為治療中至重度CRS患者的首選用藥[7，17]。托珠單抗是類風濕性關節炎治療藥物，司妥昔單抗是多中心型Castleman病治療藥物。然而，這兩個藥物都被“超”適應證地用于CRS治療，它們能誘導大多數CRS患者的癥狀迅速緩解[7，14，18]。因此，美國FDA在批準tisagenlecleucel上市的同時也批準了托珠單抗可用于治療輸注CAR-T產品后發生的CRS。目前，托珠單抗較司妥昔單抗更常用于CRS治療，且托珠單抗的使用似乎不會影響CAR-T治療及其臨床效果。

托珠單抗在治療CRS方面是否優于司妥昔單抗現還不太清楚。白介素-6以約1 nmol/L的親和力與白介素-6受體結合，而托珠單抗以2.54 nmol/L的親和力與白介素-6受體結合。因此，白介素-6可能與托珠單抗競爭性地結合白介素-6受體。相反，司妥昔單抗以約1 pmol/L的親和力抑制白介素-6，故白介素-6受體不太可能與司妥昔單抗競爭性地結合白介素-6。據此分析，司妥昔單抗治療CRS可能較托珠單抗更有效。此外，托珠單抗治療患者的血清白介素-6水平升高可能是因為托珠單抗阻止了白介素-6通過白介素-6受體介導進入外周組織所致，理論上這種效應可能會增加白介素-6向中樞神經系統被動擴散的幾率，進而提高神經毒性發生風險。但類似情況不太可能在司妥昔單抗治療患者中發生，因為司妥昔單抗是直接與白介素-6結合的。當然，要比較托珠單抗和司妥昔單抗治療CRS的有效性，最可靠的方法是進行此兩藥的前瞻性臨床對照試驗。

1.6 糖皮質激素治療

糖皮質激素可通過抑制炎癥反應而有效控制CRS、CRES及與細胞免疫療法相關的HLH。然而，由于糖皮質激素會抑制T細胞功能和（或）誘導T細胞凋亡，所以在CAR-T治療過程中應避免使用此類藥物（如輸注前用藥、發熱治療等）。對異基因造血干細胞移植術的研究證實，接受糖皮質激素治療患者的細胞因子的產生受損，但巨細胞病毒特異性的T細胞仍存活。免疫細胞療法研究也表明，糖皮質激素的使用會損害輸注的腫瘤特異性的CAR-T功能。不過，一項臨床試驗的初步數據顯示，使用糖皮質激素治療CRS不會降低CAR-T治療的緩解率，也不會影響治療反應的持久性[19]，但是否會影響CAR-T治療的長期療效則還不清楚。因此，只有在經抗白介素-6藥物治療后CRS癥狀仍難以控制時才可考慮使用糖皮質激素治療。

2 CRES的分級和治療

2.1 CRES的癥狀和體征

CRES通常表現為中毒性腦病，最初的癥狀是注意力不集中、語言障礙和書寫障礙，其他癥狀和體征包括精神混亂、定向障礙、興奮、失語、嗜睡和震顫等。CRES嚴重（≥3級）患者也可出現癲癇、運動無力、大小便失禁、精神倦怠、顱內壓升高、視乳頭水腫和腦水腫。CRES的表現可以是雙相的：第一相與發熱和其他CRS癥狀同時發生，通常在輸注CAR-T產品后5 d內發生；第二相在發熱和其他CRS癥狀消退后發生，通常在輸注CAR-T產品5 d后發生。約10%的患者會在接受CAR-T治療后的第3或第4周出現癲癇或遲發性的神經毒性。抗白介素-6藥物治療可有效緩解第一相CRES，但對第二相CRES治療通常無效，應首選糖皮質激素治療。抗白介素-6藥物治療兩相CRES的療效不同，這提示患者血腦屏障的滲透性在CRS前期時高于CRS后期，抗白介素-6藥物在CRS前期時更易擴散到腦中。CRES通常持續2 ～ 4 d，但也可能持續數小時至數周。總的來說，第一相CRES（1 ～ 2級）通常較第二相CRES（≥3級）的持續時間短且嚴重程度輕。但CRES的嚴重程度可迅速進展，因此需予密切監測。

2.2 CRES的分級

《CAR-T治療相關毒性（10分）》（CAR-T Cell Therapy-Associated Toxicity-10 point， CARTOX-10）評分系統[15]較《常見不良事件評估標準》（4.0版）更客觀和更易實施，其制定以《常見不良事件評估標準》（4.0版）為基礎并結合了對50多例發生1 ～ 5級神經毒性（約50%患者的神經毒性≥3級）成人CRES患者的治療經驗，包含了與CRES相關的注意力、語言和書寫能力改變的評估。對CAR-T治療患者的急性神經毒性反應評估采用10分制，每正確完成以下一項任務記為1分：正確回答年份、月份、本醫院名、本市名和本國領導人名（共5分）；正確命名3個物體（共3分）；寫一句完整的話（1分）；從100開始遞減10倒數至10（1分）。總評分10分為認知功能正常。CARTOX-10評分系統使用簡單且可快速和重復執行，但在開始CAR-T治療之前需先記錄患者的基線總評分，以確保日后評估的可靠性和一致性。對患者CARTOX-10評分系統總評分的任何變化都應進行徹底的原因分析及臨床檢查。患者為失語癥（CARTOX-10評分系統總評分為0），但神志清醒且無其他神經癥狀或體征（如運動無力、癲癇發作），評估為3級CRES。除CARTOX-10評分系統總評分外，CRES分級系統（表3）還納入了視乳頭水腫、腦脊液壓力和神經影像學評估等臨床參數，以反映顱內壓升高和腦水腫征象。癲癇發作為3級或4級不良事件。

2.3 CRES的治療

與CRS類似，CRES的治療亦是分級治療。對1級CRES患者，主要以支持療法為主。患者病床的頭部應至少升高30°，以盡量減少患者的誤吸風險并改善其腦靜脈血流。應請神經科醫師會診，對患者進行全面的神經系統評估。所有CRES患者都應接受腦電圖和眼底鏡檢查，以排除視乳頭水腫。對不能擴張瞳孔的患者，神經影像學檢查和腦脊液壓力檢測是判別其顱內壓升高和可能的腦水腫的替代方法。然而，當患者煩躁或有凝血障礙時，腰椎穿刺可能也難以施行。此時推薦反復進行神經影像學檢查，最好結合神經系統方面的放射科醫師的檢查報告來評估3級或4級CRES患者早期的腦水腫征象和CRES分級迅速改變（CRES分級迅速增加2級，如從1級CRES迅速惡化至3級CRES）患者的腦水腫征象。患者的臨床狀態通常決定了神經影像學檢查方式：腦部MRI檢查是首選，但對臨床狀態不穩定或激動的患者只能進行CT檢查。對20例CRES患者數據的分析顯示，CAR-T治療患者的腦水腫進展與其他急性和臨床上顯著的神經系統改變相關[15]。推薦對≥1級CRES并發CRS的患者使用抗白介素-6藥物治療；如未并發CRS，則對≥2級CRES患者首選糖皮質激素治療，待CRES分級降為1級后再減量。短期使用糖皮質激素治療神經毒性反應不會減弱CAR-T治療的臨床效果[19]，但糖皮質激素治療的最佳時機仍不確定。在糖皮質激素減量過程中，應密切監測患者的神經癥狀有否反復。因為可能需予機械通氣以保持氣道通暢，所以所有4級CRES患者都應轉入重癥監護室進行密切的監測。對CRES患者的（非）驚厥性癲癇持續狀態，應根據需要選用苯二氮？類藥物和其他抗癲癇藥物（首選左乙拉西坦）治療。除左乙拉西坦外，苯巴比妥也是治療CRES相關的癲癇發作的常用抗癲癇藥物。使用苯妥英鈉治療可能會提高患者的心血管不良事件風險，故用藥前須排除心律失常。對顱內壓升高的3級CRES患者應及時使用糖皮質激素治療；對出現腦水腫的4級CRES患者應給予大劑量糖皮質激素和脫水治療。

3 結語

CAR-T治療是一種治療惡性腫瘤的新方法，目前臨床上對其的認識和治療經驗均有限。隨著對CAR-T治療的作用機制以及CRS、CRES相關的病理生理學改變的深入了解，上述診療措施均會得到相應的修改和完善，而能對CRS和CRES合理控制也將有助于CAR-T治療的發展和應用。

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