厄貝沙坦對糖尿病合并高血壓患者血清脂聯素水平影響研究*

吳冠吉，李春花，張 濤，張利紅

1.西安市中心醫院心內科(西安 710003)，2.西安市第四醫院眼科(西安 710004) 3.西安市中心醫院內分泌科(西安 710003)

主題詞 厄貝沙坦 糖尿病 高血壓 脂聯素

糖尿病合并高血壓使患者心、腦血管事件和終末期腎病的發病風險明顯增加。英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)顯示，嚴格控制糖尿病患者的血壓可有效地降低心血管并發癥[1]。在糖尿病合并高血壓的降壓治療方面，很多臨床試驗已經證實，血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑(ARB)在降壓的同時對2型糖尿病及糖尿病腎病患者有較好的器官保護作用[2]。脂聯素(Adiponectin，APN)是白色脂肪分泌的一種脂肪細胞因子，已證實其有廣泛的生物學活性，如抗炎、增加胰島素敏感性、抗動脈粥樣硬化等[3-4]。臨床研究證據表明，ARB能夠提高血漿中的APN水平[5]。本研究通過觀察厄貝沙坦對糖尿病合并高血壓患者血清APN的影響，探討其在糖尿病合并高血壓患者中的療效。

對象與方法

1 研究對象 選取2016年6月至2017年6月在本院治療的2型糖尿病合并高血壓1～2級的患者60例。所有患者均符合2003年JNC-7推薦的高血壓診斷標準及1999年WHO推薦的糖尿病標準和分型。隨機分為治療組30例，其中男16例，女14例，年齡(55.3±4.7)歲；對照組30例，男15例，女15例，年齡(54.1±6.2)歲。所有患者均排除心臟、肝臟及其他全身性疾病所引起的蛋白尿，排除原發性泌尿系統疾病，既往未應用過ARB類藥物。

2 治療方法 60例患者均嚴格控制飲食，采用口服降糖藥物將血糖控制在空腹血糖(FPG)≤7 mmol/L，餐后2 h血糖(P2hBG)≤10 mmol/L。治療組于實驗之日起啟用或改用厄貝沙坦(商品名為安博維，賽諾菲公司)150 mg，1次/d；對照組實驗之日起啟用或改用氨氯地平(商品名為絡活喜，輝瑞公司)5 mg，1次/d。共觀察12周，每日血糖監測儀檢測FPG、P2hBG，實驗開始和結束時分別測血壓、空腹血漿APN。采用酶聯免疫吸附(ELISA)法測定血漿APN，試劑盒購自上海ExCell生物有限公司，試劑盒及檢測方法的各項指標、室內質量控制指標和其他質控參數均在允許范圍內。

結 果

1 兩組患者基線期一般資料比較 見表1。兩組間年齡、性別、體重、收縮壓、舒張壓、空腹血糖、總膽固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平比較均無統計學差異。

表1 兩組患者基線期一般資料比較

2 兩組患者治療前、后血壓變化 見表2。治療后兩組患者收縮壓、舒張壓較治療前均明顯下降(P<0.01)，其中氨氯地平組收縮壓下降更為明顯(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前、后血壓變化(mmHg)

注：與治療前相比，*P<0.01；與氨氯地平組治療后相比，#P<0.05

3 兩組患者治療前、后血漿脂聯素變化 見表3。兩組患者治療前血漿脂聯素水平均明顯低于正常值水平，但組間比較無統計學差異。治療后厄貝沙坦組脂聯素水平較治療前明顯升高[(5.2±1.9) μg/ml與(3.9±1.6) μg/ml，P<0.05]，而氨氯地平組治療前后脂聯素水平無明顯變化。

表3 兩組患者治療前、后脂聯素變化(μg/ml)

注：與治療前相比，*P<0.05；與氨氯地平組治療后相比，#P<0.05

討 論

糖尿病發病率的迅速增長已經成為一個世界性的公共衛生問題，世界衛生組織(WHO)預計從2000-2030年，世界范圍的糖尿病患病率將從1.72億(患病率2.8%)增加到3.66億(患病率4.4%)[5]。美國糖尿病協會研究資料顯示，約有2/3以上的糖尿病患者合并高血壓。Framingham隊列的回顧性分析表明，合并高血壓的糖尿病患者全因死亡風險增加了72%，心血管疾病事件的風險增加了57%，使高血壓成為糖尿病患者心血管事件最有力的驅動因素[6]。因此，對于糖尿病合并高血壓患者的降壓治療顯得尤為重要。脂聯素是白色脂肪細胞分泌的一種激素蛋白，已證實其具有廣泛的生物學活性，如抗炎、增加胰島素敏感性、抗動脈粥樣硬化等，故APN又被稱為“內源性生物活性多肽”[4，7]。Rubio-Guerra等[8]研究發現，糖尿病合并高血壓組血清APN的水平明顯低于對照組，本實驗結果與文獻報道一致。在本實驗中，氨氯地平組與厄貝沙坦組治療后血壓均有明顯下降，但血清APN水平厄貝沙坦組明顯升高，而氨氯地平組無明顯變化。這表明，厄貝沙坦可以提高糖尿病合并高血壓患者的血清APN水平。

晚近，大量臨床試驗顯示，ARB類藥物具有降壓療效之外的其他益處，包括胰島素增敏、心臟保護和抗糖尿病作用。動物實驗也證實了血管緊張素Ⅱ信號傳導在胰島素抵抗和糖尿病發生中的作用。Yanagihara等[9]在飲食誘導的胰島素抵抗大鼠中研究發現，口服ARB類藥物奧美沙坦后，實驗組大鼠出現了與血壓無關的胰島素增敏效應。Pan等[10]人發現，氯沙坦與氨氯地平相比，除了具有相似的降壓作用外，還能明顯促進APN生成。本研究使用厄貝沙坦也得出了相似的結果。越來越多的學者認為ARB除了抑制血管緊張素Ⅱ 1型受體和血管緊張素Ⅱ信號轉導發揮降壓作用外，還能通過激活過氧化物酶體增殖劑激活受體(PPAR)核受體、促進APN生成起到抗糖尿病作用。

APN的胰島素增敏作用已證實，APN水平增高可以抑制糖異生，減少內源性葡萄糖的產生，從而發揮增加胰島素敏感性的作用[11-12]。此外，APN可抑制血管平滑肌細胞的增殖遷移抑制新生內膜的形成[13]。晚近，越來越多的研究證據表明，低APN血癥與血管內皮功能障礙有關。APN通過一系列環節調節內皮型一氧化氮合酶(eNOS)的活性以及NO合成。APN能夠刺激絲氨酸(Ser1179)位點磷酸化，進而提高eNOS的活性。再者，APN能增加eNOS mRNA的穩定性，延長其半衰期，促進eNOS與熱休克蛋白(Hsp90)結合，刺激eNOS磷酸化，從而導致NO合成增加[5]。血漿脂聯素水平升高可促進NO的合成，利于血管舒張，改善血管內皮功能，并可防止內皮功能障礙以及隨之而來的高血壓等心血管疾病。因此，增加血清中APN水平可以延緩糖尿病合并高血壓的發生發展。

ARB類藥物具有雙重功能，有望成為同時治療多種代謝性疾病的新一代藥物。因此對其作用機制的深入研究，對于糖尿病合并高血壓的防治將起到深遠的影響意義。