左乙拉西坦治療癲癇的文獻計量分析

郭芒芒,梅升輝,馮衛星,高寶勤,俞雅珍*

(1首都醫科大學附屬北京天壇醫院兒科,北京 100050;2首都醫科大學附屬北京天壇醫院藥學部;3首都醫科大學附屬北京兒童醫院神經內科;*通訊作者,E-mail:zqcatt2126@com)

在神經科患者中,癲癇是最常見的疾病之一,具有一定的致殘率及致死率,在兒科患者中控制好癲癇發作對于其各方面發育及接受教育更是至關重要,目前藥物治療仍為癲癇的主要治療方法[1,2],尋找療效和安全性更好的抗癲癇藥物一直是研究熱點[3]。在小兒神經科的臨床工作中,左乙拉西坦的優勢是尤為突出的:抗癲癇譜廣,對于多種癲癇類型均有效;劑型及藥物規格適合兒童服用;其濃度和劑量基本成線性關系,個體差異小,劑量調整簡單;藥物相互作用小,不影響其他抗癲癇藥物代謝,也不會被其他抗癲癇藥物影響;皮疹等不良反應少,家長尤其關注的對智力方面的影響小等等,使得該藥物在癲癇尤其是兒童癲癇治療領域中的應用非常廣泛[4-6]。

本文利用Web of Science數據庫,將左乙拉西坦治療癲癇領域發文排名前10位的國家/地區、機構、來源出版物等進行計量分析,并通過分析年發文量、年引文數和引用排名前10位的文獻,有助于了解此領域的研究進展,為研究人員提供參考。

1 資料與方法

在科學引文索引(Science Citation Index,SCI) Web of Science核心合集數據庫中,在普通模式下以“levetiracetam”和“epilepsy”為主題詞,檢索所有文獻(數據庫更新時間為2017年12月12日)。使用數據庫自帶的分析功能對檢索結果和文獻引用情況進行計量分析,包括文獻類型、年出版文獻量、研究方向、國家和地區、機構、作者、來源出版物和基金資助機構等內容,并對該領域文獻引用情況進行分析,包括引文數、文獻總被引、年均被引、h指數(h-index)以及被引頻次排名前10位的文獻信息等內容。

2 結果

在Web of Science數據庫共檢索到相關文獻2 629篇,2 480篇(占94.33%)文獻用英文發表,美國在此領域的文獻發表量排名第一(740篇),中國位列第八(95篇)。按文獻類型分類,期刊文獻排名第一,共1 743篇(占66.30%),第二位是會議摘要,共397篇(占15.10%),第三位是綜述,共387篇(占14.72%)。

2.1 左乙拉西坦治療癲癇研究的國際文章發表情況

2.1.1 年文章發表情況 該研究領域的文章最早發表于1994年,圖1是自1994年1月1日至2017年12月12日全世界在該領域的文獻發表情況,2007年之前文獻發表數量逐漸增多,之后8年文獻發表數量基本平穩,近兩年文章發表數量有所增加,2016年和2017年發表的文獻分別為215篇和220篇,這表明近兩年左乙拉西坦在癲癇治療方面逐漸受到重視。

圖1 左乙拉西坦在癲癇研究領域年文章發表情況Figure 1 Publishing-time curves of levetiracetam in epilepsy treatment from 1994 to 2017

2.1.2 排名前10的研究方向 表1是該領域排名前10位的研究方向。排名前三的分別是Neurosciences Neurology,Pharmacology Pharmacy和 Psychiatry。由于癲癇屬于神經系統疾病,而左乙拉西坦是該病治療的新藥,因此在神經科學、藥理學領域的文獻最多,其次是精神病學研究領域。

表1左乙拉西坦治療癲癇領域排名前10的研究方向

Table1Top10researchfieldsoflevetiracetamintreatmentofepilepsy

研究方向文獻數所占比(%)Neurosciences Neurology198975.66Pharmacology Pharmacy42816.28Psychiatry31912.13Pediatrics1696.43Behavioral Sciences1575.97General Internal Medicine803.04Toxicology592.24Surgery441.67Veterinary Sciences441.67Biochemistry Molecular Biolo-gy401.52

2.1.3 排名前10的國家或地區 表2顯示了該領域文獻發表數量排名前10位的國家,除中國外均為歐美國家。排在前三位的國家分別是美國、意大利和德國。美國以740篇文章排名第一,占全球的四分之一。第二名意大利僅為美國發表文獻數量的一半,顯示美國在該領域強大的研究實力,中國排在第8位,共發表文獻95篇,占全部文獻量的3.61%,在此領域研究也較為深入,但與前幾名國家相比差距較大。

表2左乙拉西坦治療癲癇文章發表前10的國家/地區

Table2Top10countries/districtofpublicationonlevetiracetamintreatmentofepilepsy

國家/地區文獻數所占比(%)USA74028.15Italy34413.09Germany27410.42Belgium2539.62England2288.67Spain1084.11France1023.88P.R. China953.61Netherlands863.27Turkey752.85

2.1.4 排名前10的研究機構 表3顯示了該研究領域全球發表文獻最多的前10個機構,其中,排名第一、第二和第四位的分別是UCB Pharma、UCB Pharma Sa、UCB Bioprod Sa,均為左乙拉西坦生產廠家。其余的7個機構均為大學,其中意大利Pavia大學排名第三。文獻發表前10位的機構基本來自歐美國家,是左乙拉西坦研究的主要地區,與文獻發表前10位的國家一致。

表3左乙拉西坦治療癲癇文獻發表前10的機構

Table3Top10institutesofpublicationonlevetiracetamintreatmentofepilepsy

機構文獻數所占比(%) UCB Pharma752.85 UCB Pharma SA411.56 Univ Pavia391.48 UCB Bioprod Sa361.37 Univ Roma La Sapien-za361.37 Harvard Univ351.33 UCL341.29 Columbia Univ331.26 Univ Melbourne311.18 Yale Univ311.18

2.1.5 排名前10的作者 在該研究領域發表文獻數量排名前10位的科學家見表4。來自UCB制藥公司的Klitgaard H博士發表文章42篇,位居第一,其于1998年發表在European Journal of Pharmacology的文章被引用了341次[7],排名第二的是意大利Pavia大學的Perucca E教授,共發表了36篇文章,其中2006年發表在British Journal of Clinical Pharmacology上的關于抗癲癇藥物與其他藥物相互作用的論文被引用了256次[8]。Patsalos PN和Sander JW博士以30篇論文并列第三,其中Patsalos PN博士于2000年發表在Pharmacology & Therapeutics上的論文被引用了341次[9],這表明這些發文最多的作者,不僅文章數量多,而且質量高。

2.1.6 載文量前10的出版物 左乙拉西坦治療癲癇的文獻發表在不同領域的多個期刊上,表5是期刊名稱。排名前三的分別是Epilepsia、Seizure European Journal of Epilepsy和Epilepsy Behavior。其中Epilepsia上發表了505篇文獻,占總發表文獻數量的五分之一。排名第9和第10位的刊物是Jour-nal of Child Neurology和Pediatric Neurology,均為兒科神經領域的知名期刊。因為兒童是癲癇的高發人群,18歲以下兒童占全部癲癇患者的60%以上[10],所以左乙拉西坦在兒科神經領域的研究很多。

表4左乙拉西坦治療癲癇發表文獻數量前10的科學家

Table4Top10authorsofpublicationonlevetiracetamintreatmentofepilepsy

第一作者文獻數所占比(%)Klitgaard H421.60Perucca E361.37Patsalos PN301.14Sander JW301.14Loscher W281.07Stockis A271.03Brodie MJ250.95Matagne A250.95Verrotti A240.91Trinka E230.88

表5關于左乙拉西坦治療癲癇的載文量前10的期刊

Table5Top10journalsoftotalnumberofpublicationonlevetiracetamintreatmentofepilepsy

期 刊 文獻數所占比(%)影響因子(2016年)Epilepsia50519.215.295Seizure European Journal of Epilep-sy1726.542.448Epilepsy Behavior1535.822.631Epilepsy Research1365.172.367Neurology772.938.32European Journal of Neurology602.283.234Epileptic Disorders521.981.168Acta Neurologica Scandinavica411.563.988Journal of Child Neurology381.451.378Pediatric Neurology341.292.018

2.1.7 排名前10的基金資助機構 排名前10的基金資助機構見表6。排名前6位的資助機構分別為UCB Pharma(資助133篇);Eisai(資助70篇);UCB(資助66篇);Pfizer(資助52篇);Novartis(資助41篇);Glaxosmithklne(資助34篇),以上均為大型制藥公司。我國的國家自然科學基金資助了該領域22篇論文,與Lundbeck并列第10位。

2.1.8 總被引次數排名前10的文章 表7顯示的是該研究領域總被引次數排名前10位的文章,排名第一的為Lynch BA教授2004年發表在Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America上的文章“The synaptic vesicle protein SV2A is the binding site for the antiepileptic drug levetiracetam”,文章中推測左乙拉西坦抗癲癇的作用靶點是腦內突觸囊泡蛋白SV2A[11],該文章的合計引用次數達716次,每年的平均引用次數達到了51.14次。其余9篇文章均刊登在Neurology、Epilepsia等神經科學領域影響因子較高的期刊上,其中左乙拉西坦作用機制及大樣本臨床研究的文章引用率較高,前10位文章的通訊作者均為國外專家,我國在該領域尚未有高影響力的文章發表。

表6左乙拉西坦治療癲癇排名前10的基金資助機構

Table6Top10fundingagenciesofpublicationonlevetiracetamintreatmentofepilepsy

基金資助機構文獻數 所占比(%)UCB Pharma133 5.06Eisai70 2.66UCB66 2.51Fizer52 1.98Novartis41 1.56Glaxosmithkline34 1.29Ninds Nih HHS33 1.26Sanofi Aventis33 1.26Janssen Cilag26 0.99Lundbeck22 0.84National Natural Science Foundation of China22 0.84

2.2 文獻引用情況

圖2是全球、美國和中國該領域發表文獻(截至2017年12月12日)的被引次數情況。該領域文獻被引次數呈現增長趨勢,由于美國發表文獻數占全球的四分之一,美國與全球的增長趨勢相似。此外,雖然中國發表文章的被引次數與美國相比存在較大差距,但是文獻被引次數在逐年增長,特別是2016及2017年的文獻被引次數較2015年增長一倍余。

表7總被引次數前10的文章

Table7Top10mostcitedliteraturesonlevetiracetamintreatmentofepilepsy

標題 作者 出版詳情 影響因子(2016年)合計引用次數每年的平均引用次數The synaptic vesicle protein SV2A is the bind-ing site for the antiepileptic drug levetiracetamLynch BA, Lambeng N, Nocka K, et alProceedings of the National A-cademy of Sciences of the United States of America, 2004, 101(26): 9861-98669.66171651.14Levetiracetam for partial seizures-Results of a double-blind, randomized clinical trialCereghino JJ, Biton V, Abou-Khalil B, et alNeurology, 2000, 55(2): 236-2428.3241923.28The pilocarpine model of temporal lobe epilepsyGiulia C, Daniela L, Gi-useppe B, et alJournal of Neuroscience Meth-ods, 2008, 172(2): 143-1572.55435635.6Multicenter double-blind, randomized, placebo-controlled trial of levetiracetam as add-on thera-py in patients with refractory partial seizuresShorvon SD, Lowenthal A, Janz D, et alEpilepsia, 2000, 41(9): 1179-11865.29535219.56Pharmacokinetic profile of levetiracetam: to-ward ideal characteristicsPatsalos PNPharmacoloyg & Therapeutics, 2000, 85(2): 77-8511.12734118.94Evidence for a unique profile of levetiracetam in rodent models of seizures and epilepsyKlitgaard H, Matagne A, Gobert J, et alEuropean Journal of Pharmacolo-gy, 1998, 353(2-3): 191-2062.89634117.05Epilepsy in patients with brain tumours: epide-miology, mechanisms, and managementVan Breemen MS, Wilms EB, Vecht CJ, et alLancet Neurology, 2007, 6(5): 421-43026.28431428.55Efficacy and tolerability of levetiracetam 3000 mg/d in patients with refractory partial sei-zures: A multicenter, double-blind, responder-selected study evaluating monotherapyBen-Menachem E, Falter TEpilepsia, 2000, 41(10): 1276-12835.29531217.33Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs II: Treatment of refractory epilepsy-Re-port of the Therapeutics and Technology As-sessment Subcommittee and Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy SocietyFrench JA, Kanner AM, Bautista J, et alNeurology, 2004, 62(8): 1261-12738.3231122.21Pharmacological characterization of the 6 Hz psychomotor seizure model of partial epilepsyBarton ME, Klein BD, Wolf HH, et alEpilepsy Research, 2001, 47(3): 217-2272.36730317.82

A.全球發表文章被引情況 B.美國發表文章被引情況 C.中國發表文章被引情況圖2 左乙拉西坦治療癲癇文獻1995-2017年被引次數情況Figure 2 Citations of literatures on levetiracetam in treatment of epilepsy from 1995 to 2017

表8列舉了全球、美國和中國在該研究領域的文獻引用情況。其中,“施引文獻”又叫來源文獻,是引用引文的文獻[12],全球、美國和中國的施引文獻分別為17 309,9 380和541;“總被引頻次”是指檢索結果的總被引頻次,是所有年份施引文獻總數全部相加后的總和[12],全球、美國和中國的總被引頻次分別為46 120,17 978和665;“去除自引的被引頻次總計”指的是排除了自引的總被引頻次[12],全球、美國和中國這一數值分別為29 787,15 845和613;“去除自引的施引文獻”指施引文獻總數,但不包括出現在“引文報告”檢索結果集中的任何文獻[12],全球、美國和中國的施引文獻分別為15 288,8 848和511。“每項平均引用次數”由“總被引頻次”除以查找到的結果數而計算得出[12],該指標能更好地評價單篇文章的影響力,且在評價單篇文獻方面較期刊的影響因子更具說服力[13]。全球、美國和中國的每項平均引用次數分別為17.54,24.29和7,可以看出美國超過全球水平,中國與美國相比,所發表文獻的影響力小。“h指數(h-index)”是將論文依被引頻次從高到低進行排序,第“h”個論文的施引文獻數大于等于“h”,是發文量與被引次數的綜合結果,能夠反映文章的數量和質量[12]。在該研究領域全球、美國和中國的h指數分別是88，66，14,可看出中國發表文獻的數量和質量遠不如美國。

表8全球、美國和中國發表的左乙拉西坦治療癲癇文章的引用情況

Table8Summaryofcitedandcitingtimesofglobal,AmericanandChineseliteraturesonlevetiracetamintreatmentofepilepsy

項目文獻發表數量總被引頻次去除自引的被引頻次總計施引文獻去除自引的施引文獻每項平均引用次數h指數全球26294612029787173091528817.5488美國74017978158459380884824.2966中國956656135415117.0014

3 討論

美國FDA于1999年12月正式批準左乙拉西坦(levetiracetam,LEV)用于16歲以上及成人部分性癲癇的添加治療,2005年6月又將適用人群擴大到4歲以上兒童。在急診癲癇治療領域,長期以來國內只有地西泮和苯巴比妥,安全性較差且副作用多。而國外左乙拉西坦針劑的應用已有10年,其控制癲癇急性發作[14]、癲癇持續狀態[15]及外科常見疾病圍手術期癲癇發作的療效[16]均與傳統抗癲癇藥物相當,且安全性更佳[17];2017年左乙拉西坦針劑獲得我國食品藥品監督管理局批準,這將為急診抗癲癇治療提供有力武器。2013年我國批準左乙拉西坦口服液用于成人、兒童及1個月以上嬰幼兒癲癇部分性發作的添加治療[18],是目前中國唯一獲批用于治療1月以上小兒部分性癲癇的藥物。同時新版指南也提出左乙拉西坦可作為全面強直陣攣發作、肌陣攣發作及部分性發作的一線用藥[1]。

左乙拉西坦作為一線抗癲癇藥物,在神經科及兒科應用越來越廣泛[19,20]。本文通過對Web of Science數據庫進行檢索分析,發現美國在該領域發表文章最多,中國位居第8位;從國家、研究機構、作者和出版物來看,歐美國家占據該領域高地;基金資助機構顯示資助該研究領域的機構多為大型制藥公司,我國的國家自然科學基金占第10名;在神經科學、藥理學領域的文獻最多,其次是精神病學研究領域。從文章被引次數來看,美國超出全球水平;無論從文章發表數量、每項平均被引次數和h指數來看,中國都與美國存在很大差距,但可喜的是近兩年中國發表文獻的被引次數明顯增加,表明在該領域研究中國論文的質量較前明顯提高。總之,我國尚需增強在此領域的研究,加強國際間合作,提高研究質量。