粉針劑冷凍干燥工藝及質量技術探討

薛仁峰

摘 要：本文簡單介紹了凍干粉針劑特點，闡述了凍干粉針劑在我國的發展以及優勢，針對凍干粉針劑的凍干工藝以及質量控制展開了深入的研究分析，結合本次研究，發表了一些自己的建議看法，希望可以對凍干粉針劑的生產起到一定的參考和幫助，提高凍干粉針劑生產效率和有效性，促進我國醫藥行業發展，在激烈的國際競爭中占據更多優勢。

關鍵詞：凍干粉針劑；凍干工藝；質量技術

中圖分類號：TQ463 文獻標識碼：A 文章編號：1671-2064（2018）10-0192-02

凍干粉針劑是藥品研發中的一種新的類型，凍干粉針劑的制備需要在低溫下展開，非常適用于很多熱敏性物質。微生物、蛋白質等在凍干制備過程中生物活性不會喪失改變，正是因為這些特點，近年來在臨床上有著非常廣泛的應用，具有非常廣闊的發展前景。凍干粉針劑在生產過程中對于凍干工藝有著十分嚴格的要求，必須要提高其質量技術應用規范性和有效性，使凍干粉針劑生產質量得到保證，本文就此展開了研究分析。

1 凍干粉針劑

1.1 凍干粉針劑發展現狀

早在二十世紀三十年代，國內微生物學家開始對鹽水預凍展開研究，對蒸發器進行抽真空處理，之后采取吸水劑方式制作凍干菌毒種，并將其保存。之后在二十世紀五十年代，國內很多企業開始進行凍干疫苗的批量生產，主要應用在動物方面。在六七十年代，有部分企業開始將該項技術應用在凍干疫苗以及血漿生產中，從此冷凍干燥技術真正意義上開始應用在我國制藥以及食品行業。

1.2 凍干粉針劑定義

凍干粉針劑是指對無菌藥品溶液迅速降溫處理，置于真空加熱狀態，通過液體的升華特性將其中的水分去除，生產出有著非常好凍結狀態的無菌粉注射劑，滿足臨床實際使用需求。

1.3 凍干粉針劑特點

與常見粉劑以及水劑相比，凍干粉劑有著非常好的穩定性，含水量最低可以控制在0.01%以下，不會被水解。在進行凍干粉針劑的生產時需要嚴格按照GMP規范中的無菌要求進行，避免被污染。凍干粉針藥品在實際應用中往往會較為均勻地分布在凍干冰架內，從結構角度而言會一定程度上增大藥物表面積，起效速度快于一般的粉針，生物利用度能夠有顯著提高。另外，凍干粉針劑的科技含量相對較高，能夠通過一定的技術手段使藥物形成脂質體或者微囊化，作用于人體迅速達到靶器官，還能夠起到控制釋放效果。生產過程中還會結合實際需要對藥物生產工藝以及凍干載體進行適當的調整，保證兩種藥物能夠在特殊條件下復合，發揮協同作用，提高藥物治療效果。

2 凍干粉針劑工藝控制

凍干粉針劑類藥品按照報批的生產工藝生產，根據報批處方配制后形成無菌藥液，按規格進行分裝/灌裝，之后放入冷干設備進行冷凍干燥，冷干設備以真空冷凍干燥機為主，即凍干機。凍干工藝大致可以分為以下幾個過程，分別為：預凍階段、一次升華階段、二次升華階段及后處理階段。

（1）預凍階段，產品的預凍主要是對產品進行定型，為之后的真空升華提供方便，如果預凍工作效果不理想，那么在抽真空過程中藥品可能會向瓶外冒出，嚴重影響到產品的質量（裝量減少）。如果在冷凍過程中冷凍的溫度控制效果差，那么會很大程度上延長產品冷凍時間，導致能源嚴重浪費，甚至會使部分藥物的活性或藥效受到影響。

需要凍干處理的藥物，首先按照報批工藝標準要求制作為液體，之后在確定凍型時，做好物質含量的控制，最理想的含量是10%-15%，增大產品溶液表明積或者降低產品溶液厚度都能夠更好的發揮升華作用，想要確保升華效果，藥品在生產過程中將分裝厚度控制在10cm以內。在產品預凍方面一般以凍干箱內預凍方式為主，將產品直接放置在凍干箱，凍干機冷凍機制冷。早期的規模化生產中，為了進出箱方便，會選擇金屬托盤分裝西林瓶等，之后用托盤進出凍干箱。近些年來機械自動化技術不斷應用到藥品生產中，現在較為流行的進出箱方式為：使用AGV小車（自帶A級層流）進行程序控制的自動進出箱操作。預凍工藝需要快速冷凍，如果冷凍速度過慢，冷凍過程中容易有較大冰晶出現，甚至會導致細胞死亡。另外，在實際冷凍時，晶體大小對產品干燥速度以及溶解速度同樣有著一定的影響，冷凍時冰晶控制越小，干燥之后越能夠將產品的結構反應出來。

（2）一次升華階段，屬于干燥的第一階段，這一階段升華溫度與產品的共熔點較為接近，如果產品溫度與共熔點相比低出太多，那么升華的速度會受到非常大影響，最終延長干燥時間。

在冷凍干燥過程中還需要做好凍干箱內壓強（真空度）的控制，確保凍干箱內的壓強處于合適的范圍，壓強過高或過低均不利于干燥。壓強越低越能方便升華，但會影響到熱的傳導；如果熱傳動速度過慢，那么產品獲取的能量將持續減少，進而導致升華速率受到影響。相反壓強越高不利于升華過程。大量實驗研究表明：如果凍干箱內壓強低于0.1毫巴，可以忽略箱體內對流傳熱；如果超過0.1毫巴，那么會很大程度上增加對流傳熱。在產品升華干燥階段，熱量主要來自于凍干箱板層，因此，實際生產過程中需要重視對板層溫度的控制，避免產品干燥溫度超過產品的崩解溫度，將凍結產品溫度控制在共熔點內。

（3）二次升華階段，屬于干燥的第二階段，該階段是產品中冰完全升華之后產品內部還會殘留少量水分，可以采用迅速加溫至最高允許溫度方式，這樣能夠將殘余的少量水分有效去除，使解吸干燥時間得到明顯減少。

為了減少干燥時間，迅速升溫，還可以適當的改動板層傳熱，一般以控制箱內壓強方式為主，產品達到預設溫度后，先恢復真空，最大限度減少產品內殘余水分。產品在生產過程中如果溫度達到上限，且上限溫度持續時間超過2h，那么就能夠結束凍干，閉合冷凝器以及凍干箱閥門；如果此時凍干箱內壓強有明顯升高，那么需要提高重視，分析壓強升高的原因。

（4）后處理階段，在完成藥品的凍干之后，對凍干箱進行摻氣（釋放真空，摻入無菌干燥的空氣）、全壓塞操作（如凍干品為西林瓶加半壓塞物料時），之后出箱保存或進入下一工序。部分藥品可能會與控制中的物質發生反應，藥品性能改變，針對這部分藥品可以采取摻入氮氣替代空氣的方式。凍干箱中的機械設備需要采取特殊工藝設計，箱內加塞在塞和瓶的質量方面有著較高的要求，必須確保瓶子高度、內徑、塞外徑等誤差足夠小，塞子可以選擇丁基膠塞。

3 凍干粉針質量控制

首先，遵循“質量源于設計”、“藥品生命周期”等理論思想，應做好凍干粉針劑生產工藝的設計。凍干粉針劑生產質量的控制需要從源頭抓起，在設計之前，企業對自身產品品種的特點應有充分全面的分析研究，明確產品的特性以及對其的定位，對生產過程中各個環節的風險點有充分分析考慮評估，明確無菌操作的要求制定標準程序，建立培訓及考核計劃等。

其次，制定完善的產品質量管理體系，藥品的生產必須要有科學合理的質量體系作為支撐，涉及人、機、料、法、環等方方面面，企業需要對這些因素綜合分析評估，建立完善的質量體系，配置相應的操作標準程序、崗位職責以及管理程序等一系列文件，實現對各項質量活動的有效控制，確保產品質量的均一性以及穩定性。

再次，生產設備作為制藥工藝中重要的組成部分，而凍干機為凍干工藝中的主要關鍵設備，設備本身性能對于凍干產品質量至關重要，所以應做好主要設備的設備選型，通過風險評估等手段選取適合自身產品生產的設備。企業結合產品特點，選擇信譽良好的設備供應商。在設備風險評估以及驗證時，設備供應商應能夠提供全面的設備參數以及設備構造原理圖等信息，明確可能會出現的故障以及問題，提前制定預防措施，提供穩定的售后以及技術服務。

最后，凍干粉針劑生產工藝過程控制尤為重要，以無菌操作為首要條件，充分考慮自動化技術（AGV小車）在生產環節的應用（減少人工操作帶來的質量風險）；按照新版GMP的要求，對生產過程中關鍵工序環境的微生物以、懸浮粒子進行動態、實時監測，并及時對其數據進行評估分析、制定糾正預防措施；確保整個生產過程處于無菌可控狀態。

4 結語

隨著人們生活水平的不斷提高，健康意識的不斷加強，人們對藥品質量的期望值越來越高，尤其是隨著國家重點規劃的生物產業大力發展以及近年來我國中藥注射劑的大量應用（市場規模/需求不斷增大），凍干粉針劑的生產也將會因其在生物領域和中藥領域方面的優勢和特點而迅猛發展。

參考文獻

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