以短暫性腦缺血發作起病的POEMS綜合征1例報道

馮春花，劉偉，畢曉瑩

作者單位 200433 上海上海長海醫院神經內科

1 病例介紹

患者男性，60歲。主因“發作性左上肢麻木無力伴口齒不清6 d”于2016年5月3日急診入上海長海醫院。患者6 d前無明顯誘因突發左手食指、中指和無名指發作性麻木無力、持物不穩，每次持續約30～60 min，可自行緩解，每日發作數次，未重視。入院前1日患者發生口齒不清伴吞咽困難1次，約10 min后完全緩解，于外院就診并行頭顱計算機斷層掃描（computed tomography，CT）未見明顯異常，為進一步明確病因及控制病情，急診以短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）收入我科。起病以來，患者精神、飲食、睡眠可，便秘，小便正常，近半年體重下降10 kg。

既往史：有高血壓病史2年，最高血壓210/120 mm Hg，服用硝苯地平緩釋片（拜新同，德國拜耳）30 mg，每日1次降壓，血壓未規律監測；發現甲狀腺功能減退半年，口服左甲狀腺素鈉片（優甲樂，德國默克）50 μg，每日1次；吸煙30年，平均15支/天，飲酒史30年，平均250 g黃酒/天，已戒半年。否認其他疾病家族史。

入院查體：體溫36.2 ℃，脈搏68次/分，呼吸13次/分，血壓130/70 mm Hg。雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及少量濕啰音，心率68次/分，律齊，未聞及心臟及血管雜音。顱神經無明顯異常，雙上肢肌力5級，雙下肢近端肌力5級，遠端肌力4級，四肢腱反射（-），右下肢踝10 cm至足尖痛覺過敏，左下肢膝10 cm至足尖痛覺過敏，雙足底針刺覺減退，雙膝以下振動覺減退，位置覺、運動覺均正常。閉目難立征（+），直線行走試驗（+）。全身皮膚色素沉著，以面部、雙足明顯，雙下肢皮溫減低。雙側乳房女性化。

實驗室檢查：入院當天血常規示白細胞10.02×109/L，中性粒細胞6.21×109/L，單核細胞1.43×109/L，血小板346×109/L，余各項正常；尿常規示蛋白質0.3 g/L，余各項正常；糞常規、肝腎功能、電解質均正常；血脂示低密度脂蛋白膽固醇1.51 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇0.78 mmol/L，三酰甘油1.8 mmol/L，總膽固醇3.3 mmol/L；D-二聚體1.2 μg/ml，凝血功能大致正常；催乳素（14.06 μg/L）和雌二醇（111 pg/ml）升高，睪酮（0.93 μg/L）水平下降。甲狀腺功能提示促甲狀腺功能升高（5.55 mIU/L），三碘甲狀腺原氨酸（0.9 nmol/L）、甲狀腺素（51.7 nmol/L）、游離T3（2.44 pmol/L）和游離T4（9.41 pmol/L）均減少。血免疫電泳提示IgG L型，血抗結核桿菌抗體升高（2.19 g/L）。尿輕鏈κ（36.1 mg/L）、輕鏈λ（21.6 mg/L）、IgG（24.1 mg/L）均升高。

骨髓穿刺：2016-05-06行骨髓穿刺，病理及免疫組化提示骨髓造血細胞增生大致正常，僅見少數淋巴細胞散在分布（圖1）。骨髓細胞免疫表型流式檢測報告：骨髓存在約0.4%的漿細胞，胞內κ/λ比值略高（4.64）（圖2）。

影像檢查：超聲檢查（2016-05-04）：雙側甲狀腺結節，傾向良性，男性乳腺發育，雙側頸部、腋窩淋巴結腫大，部分淋巴門結構不清，心包積液。

胸部計算機斷層掃描（co m p u te d tomography，CT）（2016-05-05）：雙肺下葉肺炎，縱隔淋巴結腫大，雙側胸腔少量積液、心包積液。

圖1 骨髓病理及骨髓穿刺組織免疫組化（分別采用HE染色和SP染色法，×100）

圖2 骨髓細胞免疫表型流式檢測報告

頭顱磁共振血管造影（m a g n e t i c resonance angiography，MRA）（2016-05-05）：右側頸內動脈末端重度狹窄，雙側頸內動脈起始部淺斑塊形成，左側為著，管腔輕度狹窄，右側大腦后動脈P1段輕度狹窄，左側椎動脈顱內段輕度狹窄（圖3A）。

肌電圖（2016-05-05）：右側正中神經、右側尺神經、雙側腓總神經運動傳導速度減慢，復合肌肉動作電位（compound muscle action potential，CMAP）波幅降低。右側正中神經、右側尺神經感覺傳導速度減慢，感覺神經動作電位（sensory nerve action potential，SNAP）波幅降低，雙側腓淺神經SNAP未引出。F反應：雙側腓總神經F波未引出。提示上、下肢周圍神經損害（軸索性及脫髓鞘性損害，運動、感覺纖維受累）。

頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）（2016-06-27）：右側側腦室旁腦梗死（圖3）。

臨床診斷:

POEMS綜合征

短暫性腦缺血發作

右側頸內動脈系統

肺部感染

高血壓病3級（極高危）

甲狀腺功能減退

治療經過：入院后予阿司匹林100 mg，每日1次；氯吡格雷75 mg，每日1次；阿托伐他汀鈣片20 mg，每晚1次；TIA未再發作。2016-05-05請血液科會診后行骨髓穿刺和活檢術確診骨髓增生性疾病，POEMS綜合征。2016-05-10出現發熱，最高體溫39℃，血常規示白細胞13.42×109/L、中性粒細胞8.9×109/L、C-反應蛋白54.8 mg/L，當日以頭孢呋辛1.5 g，每日2次，效果不佳，更換為頭孢哌酮-舒巴坦3 g，每日2次，使用2 d體溫無下降趨勢，復查血常規示白細胞14.61×109/L、中性粒細胞9.51×109/L，真菌D-葡聚糖＜18.6 pg/ml。2016-05-13請血液科會診，考慮真菌感染可能，在頭孢哌酮-舒巴坦基礎上加用伏立康唑0.2 g，每日2次經驗治療并聯合抗感染5 d。2016-05-18體溫完全降至正常，2016-05-21出院，每3個月隨訪一次。出院后堅持雙聯抗血小板聚集及強化他汀治療，無TIA發作。2016-06-03至外院（上海長征醫院）血液科住院治療，開始服用雷那度胺25 mg/d，每月服用21 d，雙下肢麻木及皮膚色素沉著好轉。2016-06-27發生右側側腦室旁腦梗死（圖3），外院治療后遺留左側肢體偏癱，康復鍛煉后生活可部分自理。2016-11-10患者因突發腦出血至外院（上海第十人民醫院）就診，追問病史其服用阿司匹林和氯吡格雷聯合服用抗血小板聚集藥物已半年未減量（注：一般雙聯藥物最多服用3個月，因患者家屬擔心再次腦梗死，一直自行服用了半年），外院保守治療后好轉出院。

圖3 頭顱MRA和MRI

2 討論

POEMS綜合征是一種臨床罕見的克隆性漿細胞病，1980年由Bardwick[1]正式提出，并將其主要臨床表現概括為多發性周圍神經病變（Polyneuopathy）、臟器腫大（Organomelaly）、內分泌病變（Endocrinopathy）、M蛋白（Monoclonal gammopathy）和皮膚改變（Skin changes），各取其首字母命名而成。POEMS綜合征具有發病率低、誤診率高、致殘率高的特點，中位生存期僅5～7年[2]。因該病病情復雜多樣，涉及多個系統，早期極易誤診，國內曾報道這類患者發病至診斷中位時間為18（3～123）個月[2]。該病病因及發病機制尚未完全明了，可能與單克隆性漿細胞增生、EB病毒和人類皰疹病毒-8型感染、14q32染色體易位和13q14染色體缺失、促炎性細胞因子和血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的過度生成有關[3-6]。

POEMS綜合征在國內外尚無統一的診斷標準，目前被廣泛使用的是2003年Dispenzieri等[7]提出的診斷標準：

（1）兩項主要標準：①多發性神經病變；②單克隆漿細胞異常增生（M蛋白）。

（2）7項次要標準：①骨硬化性病變；②Castleman病；③器官腫大（肝、脾、淋巴結腫大）；④水腫（水腫、胸腔積液或腹水）；⑤內分泌紊亂（腎上腺、甲狀腺、垂體、性腺、甲狀旁腺、胰腺功能紊亂）；⑥皮膚改變（色素沉著、多毛、血管瘤等）；⑦視神經盤水腫。只要滿足兩項主要標準，加上7項中1項以上次要標準即可診斷POEMS綜合征。本例患者具備2項主要診斷標準及4項次要標準，故符合POEMS綜合征的診斷。有研究報道該類患者中M-蛋白以λ輕鏈更為常見[8]。本例患者血清M蛋白以λ升高為主，與報道相符。

POEMS綜合征患者發生腦梗死的病例報道少見[9-10]。其發生腦梗死概率較高（9.2%）、年齡相對年輕（中位年齡53歲），5年內發生腦梗死的風險相對較高（13.4%），而發生腦梗死距周圍神經癥狀出現后的間隔時間較短（中位時間23個月）[11]。有研究者認為POEMS綜合征對全身血管均有影響，可能易導致腦梗死[10-11]。然而，POEMS綜合征患者發生TIA者卻少有報道，David N Gachoka等[12]曾報道一例，但未進行TIA發生原因的分析。梅奧診所的研究數據表明骨髓漿細胞增殖和血清血小板增多可增加POEMS綜合征患者腦梗死的風險，而常見的腦血管危險因素，如年齡、高血壓、糖尿病、吸煙、心律失常等并非POEMS病患者發生腦梗死的原因，該作者認為細胞因子如白細胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可能在POEMS綜合征和腦血管閉塞的病程中產生重要作用；POEMS綜合征可導致血管結構異常[11]。本例患者有高血壓、吸煙、飲酒等腦血管病常見危險因素，但據上述文獻，可能這些因素并不一定是導致POEMS病發作TIA和腦梗死的唯一原因。在治療方面，進行阿司匹林和氯吡格雷聯合抗血小板、他汀類藥物等常規治療后，患者未再發作TIA，后隨訪發現，患者出院1個月后發生了右側頸內動脈供血區腦梗死，考慮可能與服用雷那度胺后出現的腦缺血不良反應有關，與此前梅奧研究推斷一致。

綜上所述，POEMS綜合征患者比正常人群具有更多的腦血管病高危因素，如果臨床遇到TIA或缺血性卒中患者，應將此病作為危險因素考慮在內，而對于POEMS綜合征患者，應更為積極地進行缺血性卒中的針對性預防。鑒于POEMS綜合征臨床表現多種多樣，誤診率高，應努力提高臨床醫師的診斷水平，做到早發現、早治療，有助于有效預防或減少并發癥。