甲基苯丙胺濫用者腦功能損害評估及康復治療進展＊

姚建飛，周立民

（1.浙江省十里坪強制隔離戒毒所，浙江省衢州市 324402；2.浙江警官職業(yè)學院，杭州市 310018）

《2017年中國禁毒報告》全國吸毒人員250.5萬，其中濫用合成毒品人員151.5萬，占總人數的60.5%，新發(fā)現的44.5萬吸食者中，濫用合成毒品者占81.1%[1]，以甲基苯丙胺（俗稱冰毒）為主的合成毒品已成為我國的主流毒品，所造成的危害日益凸顯，尤其是對中樞神經系統的慢性毒害作用，導致濫用者出現不同程度的腦功能損害表現，如精神障礙、認知損害、人格改變等[2]。大部分甲基苯丙胺濫用者的腦功能損害難以自然康復，其精神、心理、認知、行為等顯著偏離正常水平，臨床醫(yī)療處置上大多只停留在對精神障礙的對癥治療上，難以達到標本兼治，防止復吸的目的。在對甲基苯丙胺濫用者的評估、戒治和康復手段上，近幾年有了新的研究進展，筆者在總結前人相關研究成果的基礎上，結合臨床觀察和實踐，通過對甲基苯丙胺濫用者腦功能評估，采取藥物和理療的治療手段，針對性地進行腦康復治療，可以促進神經組織的修復，改善腦功能，進而達到標本兼治、預防復吸的目的。

1 甲基苯丙胺濫用所致腦功能損害的臨床表現

國內外研究結果表明，毒品濫用會造成不同程度的腦損傷，一旦成癮可進展為慢性復發(fā)性腦病，其主要特征是持續(xù)的藥物渴求，強迫性用藥覓藥行為及沖動行為控制障礙。美國國家藥物濫用研究所（NIDA）研究發(fā)現，甲基苯丙胺進入腦細胞后，充當了一個“殺手”的角色，導致紋狀體、海馬和額葉皮質的神經細胞死亡，出現一系列特征性的腦功能障礙，主要特征性臨床表現如下：

1.1 甲基苯丙胺濫用所致精神障礙

臨床上約26-46%的甲基苯丙胺濫用者會出現不同程度的急慢性精神障礙[3]，主要表現為幻覺、妄想和偏執(zhí)觀念等精神病性癥狀?；糜X以幻聽、幻視常見；妄想以關系妄想、被害妄想、嫉妒妄想較常見?；颊邔Ω杏X范圍內的人和事異常敏感、多疑，覺得周圍的人在密切注視自己，甚至被監(jiān)視、被跟蹤感，逐漸發(fā)展為偏執(zhí)觀念或被害妄想，并伴有相應的情感反應，使患者常常處于混亂和恐怖之中。在幻覺、妄想的支配下患者會出現敵意、沖動、傷人、毀物、自殺或殺人等攻擊行為[2]。多數甲基苯丙胺所致精神病性癥狀能在戒斷后一月內緩解，約有30%的患者的癥狀持續(xù)達6個月，10%-28%的患者癥狀持續(xù)達6個月以上[4-5]；此外，即使戒斷很久，甲基苯丙胺所致的精神障礙也容易復發(fā)，復發(fā)的誘因包括再次使用毒品或處于非特異性應激狀態(tài)[6]。苯丙胺精神病的致病機制是長期濫用苯丙胺類興奮劑導致中腦-邊緣通路多巴胺能亢進，引起精神分裂癥樣的陽性癥狀如幻覺、妄想和精神病性攻擊[7]。

1.2 甲基苯丙胺濫用所致認知損害

現有研究已證明，甲基苯丙胺所致的認知損害非常普遍和持久，主要表現在學習、記憶、注意力、執(zhí)行能力、抑制控制、感知覺加工、獎賞決策等方面。研究顯示，甲基苯丙胺濫用可引起選擇性記憶和工作記憶明顯損害，導致學習能力明顯下降、思維遲緩；注意力損害方面主要表現為注意力集中困難或不能持久；對于執(zhí)行功能的損害明顯，主要影響轉換能力和抑制不適當反應的能力上。甲基苯丙胺濫用導致執(zhí)行功能的損害可能會影響濫用者對戒毒康復計劃的接受執(zhí)行能力，影響他們對自己行為的調控，往往導致戒毒康復失敗[8]。盡管濫用者戒斷毒品后認知功能有一定程度的恢復，但部分認知功能損害持續(xù)存在，由此導致成癮者成為一名慢性腦綜合征患者，目前尚未得到臨床的足夠重視。

1.3 甲基苯丙胺濫用所致人格改變

長期濫用甲基苯丙胺，濫用者的心理行為和人格會發(fā)生深刻改變，濫用者本人覺自己難以回到吸毒前的“自己”，其家人朋友往往反應他已經變成另一個人。臨床觀察發(fā)現精神質人格、偏執(zhí)型人格、沖動型人格改變較常見，主要表現為言行偏執(zhí)怪異，對外界敏感多疑，有難以擺脫的思維，好鉆牛角尖，急躁易怒，脾氣暴躁，心眼小，好冒險，傾向于對內、外源性刺激做出快速而沒有計劃的反應，自控能力差，不計后果，易導致攻擊，傷人或自傷行為的發(fā)生[9]293。在強戒所里，吸食甲基苯丙胺強制隔離戒毒人員的對抗性、違紀率要明顯高于吸食海洛因強制隔離戒毒人員，更難管理。長期濫用甲基苯丙胺，嚴重的以退縮型人格常見，表現為自閉，逐漸遠離社會交往，對社交持回避態(tài)度，責任感下降，對于家人子女缺乏關心，不思進取，生活懶散，喜歡一個人待在家中發(fā)呆，個人的興趣、愛好越來越少。

1.4 甲基苯丙胺濫用所致運動障礙

部分甲基苯丙胺長期濫用者會出現類帕金森樣癥狀，表現為雙上肢細微震顫，出現腱反射增高、運動困難和步態(tài)不穩(wěn)。有的患者出現不自主咬牙，有的患者出現頭頸部不自主擺動等。以上癥狀的出現與甲基苯丙胺對紋狀體的損害有關，甲基苯丙胺濫用后引起大量多巴胺堆積，并在缺乏相應轉化酶時，破壞神經末梢[9]292。

2 甲基苯丙胺濫用所致腦功能損害的神經毒性機制研究

國內外大量研究證實，長期濫用甲基苯丙胺可對神經系統產生顯著的毒性作用。腦的病理改變包括單胺能神經遞質突觸終端變性、腦灰質萎縮、白質增生和膠質細胞活化。影像學研究顯示甲基苯丙胺濫用者眶額皮質、背外側前額葉及尾狀核-殼核多巴胺轉運體水平下降；中腦、尾狀核、殼核、下丘腦、丘腦5-羥色胺轉運體水平下降[10-12]。正電子發(fā)射成像研究顯示甲基苯丙胺濫用者中腦、紋狀體、丘腦、眶額皮質和島頁皮質小膠質細胞活化，而且其活化程度與甲基苯丙胺戒斷時間呈負相關[13]。核磁共振研究顯示甲基苯丙胺濫用者腦結構改變，主要表現為扣帶回、邊緣及旁邊緣皮質萎縮，而在海馬出現顯著的灰質萎縮和白質增生[14-16]。甲基苯丙胺導致神經系統受損的機制包括氧化應激、單胺類遞質（多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素）過度釋放、高熱、線粒體功能障礙和炎癥反應等[17-19]。

3 甲基苯丙胺濫用所致腦功能損害的評估手段

甲基苯丙胺濫用所致腦功能損害的評估手段，目前主要包括精神?？茩z查、綜合性認知功能評估、成癮行為實驗評估三種途徑。

3.1 精神?？茩z查

精神檢查是臨床精神科醫(yī)師必須掌握的一項綜合性問診評估技術，雖帶有主觀性、經驗性，但該項檢查有一套嚴密的邏輯，可對戒毒人員進行初步的精神心理狀態(tài)評估。精神檢查內容包括一般狀態(tài)、認知活動、情感活動、意志行為四大項。一般狀態(tài)檢查包括意識、定向力、自知力、接觸情況、日常生活及社會功能受損情況。認知活動檢查包括感知覺障礙，如有無幻聽、幻視，有無思維奔逸、遲緩、散漫等，有無關系妄想、被害妄想、物理影響妄想、被洞悉感、嫉妒妄想等，以及對注意力、記憶力、智力情況的初評。情感活動檢查包括觀察表情、姿態(tài)、聲調、行為及其內心的體驗，情緒是否高漲、低落，與其他精神活動是否協調等。意志行為活動觀察包括有否減退或者增強，有無興奮、失眠、怪異行為等。精神檢查常用的量表有神經精神問卷（NPI），評定內容包括妄想、幻覺、激越、攻擊行為、抑郁、心境惡劣、焦慮、情感高漲、欣快、易激惹、情緒不穩(wěn)、異常的運動行為、睡眠障礙等。有抑郁焦慮的可采用抑郁自評量表（SDS）和焦慮自評量表（SAS），有人格障礙的可采用明尼蘇達多相人格測驗（MMPI）。

3.2 綜合性認知功能評估

綜合性認知功能評估通常采用一份較為簡短的量表對各種認知能力進行綜合評測，常用的包括簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）、蒙特利爾認知評估量表（MOCA）等。多維心理認知能力評估，是近年發(fā)展起來的全面評估大腦認知功能的網絡評估測驗[20]，如“六六腦”開發(fā)的腦功能評估和康復系統。連線測驗、威斯康星卡片分類測驗適合文化程度較低的濫用者。

3.3 成癮行為實驗評估

對甲基苯丙胺濫用者的行為實驗評估主要是針對毒品渴求（心癮）的評估，目前較客觀可行的毒品渴求實驗評估技術有眼動儀評估、腦電評估（ERP）、虛擬現實（VR）評估等。

4 甲基苯丙胺濫用者的腦康復治療研究進展

綜上所述，尋找有效的腦功能康復治療方法，是甲基苯丙胺成癮戒治的關鍵。雖然神經組織受損傷后，神經細胞數量的減少基本不能從自身得到補充，但是人腦的可塑性很強，必要的腦康復治療可以使神經細胞的機能得以修復，比如腦卒中病人經過神經內科的治療和后期的康復，部分腦神經功能得以恢復。甲基苯丙胺濫用者腦康復治療的策略，首先是消除精神病性癥狀，使其能夠自主接受進一步治療，然后是對大腦進行針對性的康復治療。目前，臨床上可供借鑒的腦功能康復治療方法和研究進展介紹如下，主要包括藥物治療和物理治療兩種臨床路徑。

4.1 腦康復藥物治療臨床路徑

4.1.1 神經修復性治療

臨床可供選擇的西藥有腦循環(huán)改善劑、能量代謝激活劑、神經遞質、神經生長因子保護劑、鈣離子拮抗劑、谷氨酸鹽受體拮抗劑、抗炎劑等，常用的藥物有腦活素膠囊、吡拉西坦、司來吉蘭、乙酰半胱氨酸等,療程視個體腦功能損害評估情況而定。

4.1.2 對癥支持性治療

出現幻覺、妄想等精神病性癥狀，可使用抗精神病藥物。臨床治療方案為：利培酮片1-4 mg/d；奧氮平5-15 mg/d；喹硫平0.1-0.3 mg/d。興奮躁動明顯者亦可用氟哌啶醇5-10mg肌肉注射。在幻覺、妄想消失后抗精神病藥物應逐漸停止使用。國內有文獻報道托吡酯合并小劑量利培酮對甲基苯丙胺依賴者有治療作用，可降低甲基苯丙胺的渴求，改善情緒和自控能力[21]。對于抑郁、渴求等癥狀嚴重者可使用抗抑郁藥，從小劑量開始，逐漸增加劑量，可選擇5-HT再攝取抑制劑，如帕羅西汀20 mg/d，或舍曲林50-100 mg/d，上午一次口服。焦慮、有睡眠障礙的可使用苯二氮草類藥物，如艾司唑侖或氯硝西泮1 mg，每晚一次口服[9]308。

4.2 腦康復物理治療臨床路徑

4.2.1 重復經顱磁刺激（rTMS）

重復經顱磁刺激作為一種非侵入性、安全的神經調節(jié)和康復治療技術，在近幾年得到了推廣應用，臨床對抑郁癥、腦卒中后遺癥、睡眠障礙等療效肯定。近年來，重復經顱磁刺激在濫用領域嶄露頭角，取得了一系列進展。2007年1月，美國科學家將重復經顱磁刺激運用到可卡因的治療上，發(fā)現刺激右側背外側前額葉皮層（DLPFC）可以明顯降低可卡因的渴求[22]。2016年2月，南京市大連山強制隔離戒毒所與南京師范大學、南京醫(yī)科大學、江蘇省人民醫(yī)院等團隊合作，嚴格設計了真刺激組與偽刺激組，首次報道了重復經顱磁刺激對海洛因患者渴求度的治療作用，成果發(fā)表在耶魯大學主辦的《生物精神病學》雜志上，產生了廣泛的影響[23]。朱維國一項研究顯示，重復經顱磁刺激治療后濫用者對甲基苯丙胺的渴求顯著降低[24]。目前，北京大學第六醫(yī)院、上海精神衛(wèi)生中心、廣州腦科醫(yī)院等單位都開始嘗試重復經顱磁刺激在戒毒康復中的應用研究。

重復經顱磁刺激治療原理是將放置于頭部上方的線圈中通入高速切變的電流，進而在線圈周圍產生脈沖磁場，脈沖磁場在腦實質內產生感應電流，從而刺激相應的腦神經元。由于刺激參數的不同，其最終效應既可以引起暫時的大腦功能的興奮也可以引起抑制，從而達到長時程的皮質可塑性的調節(jié)。研究證實，重復經顱磁刺激可調整刺激區(qū)域和相互作用腦區(qū)的腦血流量、葡萄糖代謝和神經元興奮性，涉及到對多種神經遞質、局部腦血流和代謝的影響，臨床可用于消除戒斷癥狀、改善認知和物理防復吸治療，從而達到腦功能康復治療的效果[25]。

2017年5月，浙江省十里坪強制隔離戒毒所與上海市精神衛(wèi)生中心袁逖飛教授團隊合作開展重復經顱磁刺激在戒毒治療中的應用研究，采用經典10 Hz，刺激左側DLPFC，療程20次。對59例刺激組和21例不刺激組作了初步對照分析，結果顯示刺激組毒品渴求有顯著下降（見圖1）。目前該研究項目還在繼續(xù)實施中。

圖1 高頻10 Hz治療組與對照不刺激組渴求度變化

重復經顱磁刺激有望在不遠的將來，作為一種安全、合理、精準、個體化的科學戒毒手段。目前該項技術在物質濫用治療領域還處在實證研究階段，研究的重點是遴選最優(yōu)化的治療方案，增強戒毒的時效性，以求證該技術是否有戒毒臨床推廣的價值。

4.2.2 腦深部電刺激（DBS）

腦深部電刺激是通過植入刺激電極和脈沖發(fā)生器，由體外程序調控器調整刺激參數，對腦內特定靶區(qū)進行一定脈寬、頻率、時程的持續(xù)性生物電刺激來發(fā)揮作用的治療和研究技術，當刺激頻率大于100 Hz時，其作用效果在行為水平類似于射頻毀損術，同時具有對腦結構損傷極小、并發(fā)癥少、體外可調控、可逆等優(yōu)點。因此，既能避免由于神經核團破壞引起的嚴重不可逆性并發(fā)癥，又能在手術后進行無創(chuàng)調節(jié)以達到最佳治療效果。腦深部電刺激對神經核團不予毀損破壞，而是予以一定時間的電刺激，抑制／阻斷藥癮環(huán)路，達到治療目的，并達到微創(chuàng)。其方法的可逆性和可調節(jié)性，在起到有效治療作用的同時，可避免／減輕副損傷，不會導致相關智力、情感、人格改變等長期影響[26]。因此，該手術是理想和有前景的外科物理治療技術。但是由于該治療方法仍為侵入性操作，對精確度要求很高，手術過程中的定位仍是一大難題，目前上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院、四川大學華西醫(yī)院正在開展這項手術。

甲基苯丙胺成癮的臨床戒治是戒毒醫(yī)療的重要課題，醫(yī)務人員的處置大多還停留在對癥治療的層面，臨床治療策略不夠清晰和系統，不能滿足戒毒人員的醫(yī)療需求，臨床研究探索還不充分，如甲基苯丙胺成癮的防復吸治療方面，目前沒有面市的藥物和突破性的技術。基于甲基苯丙胺的神經毒性機制及其特征性的臨床表現，腦功能康復治療是目前較為現實的臨床戒治路徑，任何能改善戒毒人員的腦功能，促進大腦康復的醫(yī)學治療手段都值得探究。以上介紹的以腦功能康復為目的治療手段還存在很多局限性，有些還處在應用研究階段，相信在不遠的將來甲基苯丙胺成癮的戒治會取得實質性的進展！