苓桂術甘湯加減聯合西醫治療對慢性心力衰竭患者炎性因子、T淋巴細胞亞群及心功能的影響①

楊 潮 李雪萍 魏蜀君 劉云柯

(成都中醫藥大學,成都 610075 )

慢性心力衰竭是指因各種原因所致心肌損傷、造成心臟結構與功能改變、進而出現心臟射血功能障礙的臨床綜合征。治療的目的不僅要改善患者呼吸困難等癥狀，更重要的是要延續與預防心肌重構的發展[1]。血管緊張素轉換酶抑制劑(或血管緊張素受體拮抗劑)、β受體阻滯劑、醛固酮系統拮抗劑等組成的“金三角”治療方案可有效降低患者住院率，但副作用較大，且臨床療效并不顯著[2]。祖國醫學認為，慢性心力衰竭為本虛標實之癥，本虛為陰虛、氣虛、陽虛，標實為痰飲、血瘀，治則當益氣溫陽、化濕利水、活血化瘀[3]。苓桂術甘湯出自張仲景《金匱要略方論》，無論是單獨治療還是西醫治療慢性心力衰竭患者，均能明顯改善心功能，提高臨床療效[4,5]，慢性心力衰竭發病機制尚未完全闡明，但越來越多證據表明免疫炎癥反應參與了心力衰竭的發生發展[6,7]。本文以此為背景，主要探討苓桂術甘湯加減聯合西醫治療對慢性心力衰竭患者炎性因子、T淋巴細胞亞群及心功能的影響，旨在分析其可能作用機制。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1研究對象 選擇2016年1月～2017年7月收治的慢性心力衰竭患者112例為研究對象，采用隨機數字表法分為觀察組和對照組各56例。觀察組：男32例，女24例；年齡32～72歲；平均(52.12±6.32)歲；病程3～10年，平均(6.32±1.02)年；NYHA分級：Ⅱ級22例，Ⅲ級24例，Ⅳ級10例。對照組：男35例，女21例；年齡32～70歲；平均(51.52±6.24)歲；病程3～10年，平均(6.28±0.85)年；NYHA分級：Ⅱ級25例，Ⅲ級23例，Ⅳ級8例。兩組患者性別等一般資料比較無統計學差異(P>0.05)。

1.1.2納入標準與排除標準 納入標準：①西醫診斷均符合2014年《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[8]相關診斷標準；②美國紐約心臟病分會(NYHA)分級Ⅱ～Ⅳ級；③中醫診斷符合《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]慢性心力衰竭診斷標準；④經醫院倫理委員會批準，患者均知情同意。排除標準：①嚴重肝腎功能不全者；②急性心肌梗死或不穩定性心絞痛者；③妊娠或哺乳期婦女；④對本次研究藥物過敏者；⑤中途退出者。

1.2方法

1.2.1治療方法 對照組給予慢性心力衰竭患者西醫常規治療，包括呋塞米(20 mg/次，2次/d)、美托洛爾(25 mg/次，2次/d)、螺內脂(20 mg/次，1次/d)、單硝酸異山梨酯(20 mg/次，2次/d)、曲美他嗪(20 mg/次，3次/d)、厄貝沙坦(150 mg/次，3次/d)口服，均連續服用2周。

觀察組聯合應用苓桂術甘湯加減治療，基本方藥：葶藶子各30 g，白術20 g，茯苓、丹參各15 g，桂枝、澤蘭各10 g，炙甘草3 g。隨癥加減：血瘀癥加丹參30 g，當歸、紅花各10 g；陽虛癥補骨脂12 g，干姜6 g，麥冬3 g；陰虛癥加生地15 g，麥冬10 g；氣虛癥加炙黃芪30 g。水煎取汁，1劑/d，早晚各服100 ml。連續服用2周。

1.2.2觀察指標

1.2.2.1血清炎性因子 分別于治療前和治療2周末，采集患者空腹靜脈血4 ml取血清，采用酶聯免疫法檢測血清IL-6、IL-18、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)含量。

1.2.2.2免疫功能 分別于治療前和治療2周末，采集抗凝血，用美國Beckman公司流式細胞儀檢測T淋巴細胞亞群CD3+T細胞、CD4+T細胞、CD8+T細胞百分比，計算CD4+T細胞/CD8+T細胞比值。

1.2.3心功能 分別于治療前和治療2周末，采用彩色多普勒超聲心動儀檢測左室舒張末內徑(LVED)、左室射血分數(LVEF)。

1.2.4臨床療效 中醫癥狀療效：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]制定療效標準。顯效：治療后臨床癥狀與體征明顯改善，臨床癥狀積分減少≥70%；有效：治療后臨床癥狀與體征有所好轉，臨床癥狀積分減少≥30%且<70%；無效：治療后臨床癥狀及體征無改善甚至加重，臨床癥狀積分減少<30%。

心功能療效：參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[8]制定療效標準：顯效：NYHA分級達到1級；有效：心功能改善1級以上，但未達到NYHA分級1級；無效：心功能改善<1級；惡化：心功能惡化1級及以上。

2 結果

2.1臨床療效 中醫癥狀療效：觀察組顯效19例、有效33例、無效4例，有效率92.86%；對照組顯效13例、有效31例、無效12例，有效率78.57%。觀察組有效率明顯高于對照組(χ2=4.667,P<0.05)。

心功能療效：觀察組顯效18例、有效31例、無效7例，有效率87.50%；對照組顯效12例、顯效28例、無效16例，有效率71.43%。觀察組有效率明顯高于對照組(χ2=4.432,P<0.05)。

2.2炎性因子 治療前，兩組患者血清IL-6、IL-18、TNF-α含量比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療2周末，兩組患者血清IL-6、IL-18、TNF-α含量均明顯低于同組治療前(P<0.01)，觀察組患者血清IL-6、IL-18、TNF-α含量明顯低于對照組(P<0.05,P<0.01)。見表1。

2.3免疫功能 治療前，兩組患者CD3+T細胞等比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療2周末，兩組患者CD3+T細胞、CD4+T細胞、CD4+T細胞/CD8+T細胞均明顯高于同組治療前，CD8+明顯低于同組治療前(P<0.05,P<0.01)，觀察組患者CD3+T細胞、CD4+T細胞、CD4+T細胞/CD8+T細胞均明顯高于對照組，CD8+T細胞明顯低于對照組(P<0.05,P<0.01)。見表2。

GroupTimeIL?6(ng/L)IL?18(pg/ml)TNF?α(ng/L) ObservationgroupBeforetreatment22 12±3 2495 12±10 24273 12±32 15 2weeksaftertreatment11 45±2 161)3) 41 36±5 451)3)168 56±26 451)2) ControlgroupBeforetreatment21 67±3 1294 65±10 21272 45±33 21 2weeksaftertreatment15 12±2 241)50 12±5 651)192 12±30 101)

Note：Compared with before treatment,1)P<0.01；compared with control group,2)P<0.05,3)P<0.01.

GroupTimeCD3+T(%)CD4+T(%)CD8+T(%)CD4+T/CD8+T ObservationgroupBeforetreatment48 65±6 1224 36±4 1228 67±4 360 85±0 32 2weeksaftertreatment62 56±7 242)3)42 45±5 242)4)24 24±3 211)3)1 75±0 462)3) ControlgroupBeforetreatment49 01±6 2024 65±4 2028 54±4 120 76±0 35 2weeksaftertreatment55 45±6 541)34 12±4 452)26 12±3 321)1 31±0 401)

Note：Compared with before treatment,1)P<0.05,2)P<0.01；compared with control group,3)P<0.05,4)P<0.01.

GroupLVED(mm)Beforetreatment2weeksaftertreatmentLVEF(%)Beforetreatment2weeksaftertreatmentObservationgroup60 53±6 3245 12±5 242)3)40 12±4 3651 08±5 452)3) Controlgroup60 34±6 2552 14±5 451)41 08±4 4244 45±4 851)

Note：Compared with before treatment,1)P<0.05,2)P<0.01；compared with control group,3)P<0.05.

2.4心功能 治療前，兩組患者LVED、LVEF比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者LVED明顯低于同組治療前，LVEF明顯高于同組治療前(P<0.05,P<0.01)，觀察組患者LVED明顯低于對照組，LVEF明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

3 討論

隨著老齡化時代的到來、環境的不斷惡化，慢性心力衰竭發病率呈逐年上升的趨勢，相關研究表明，我國慢性心力衰竭患者發病年齡低于歐美國家，且住院時間相對較長，嚴重影響國民生活質量?！敖鹑恰敝委煼桨甘侵委熉孕牧λソ叩闹饕椒?，但利尿劑可能會誘發電解質紊亂，血管緊張素可引起高鉀血癥，一定程度上限制了在臨床的廣泛應用[10]。隨著對慢性心力衰竭患者研究的不斷深入，中西醫結合已被越來越多學者所認同。

祖國醫學認為，慢性心力衰竭屬中醫“心痹”、“心水”、“痰飲”、“心悸”、“水腫”、“喘證”等范疇，“心痹者……氣上則恐”，“心水者……其人陰腫”。盡管現代醫家對慢性心力衰竭發病原因與發病機制分析各不相同，但本虛標實之證為大多數醫家所認同。本虛主要為陰虛、氣虛、陽虛，標實主要為痰飲、血瘀、痰濁，且關聯腎、脾、肺、肝四臟，治則當益氣溫陽、化濕利水、活血化瘀。苓桂術甘湯主要由茯苓、桂枝、白術、葶藶子、澤蘭、人參甘草等中藥組成，茯苓健脾滲濕、祛痰化飲，當為君藥；桂枝濕陽化飲、化氣利水、平沖降逆，當為臣藥；白術健脾澡濕，葶藶子瀉肺平喘、利水消腫，澤蘭活血利水，丹參活血化瘀，當為佐藥；甘草益氣和中，當為使藥。全方配伍嚴謹，諸藥合藥，共奏益氣溫陽、化濕利水、活血化瘀之功[11]?，F代藥理研究證實，茯苓、葶藶子、澤蘭、丹參均有強心作用[12]，丹參可增加心肌三磷酸腺苷含量[13]。王少明等[5]研究認為，苓桂術甘湯加減治療能彌補西藥治療的局限性，改善心功能，本文研究研究結果也支持這一觀點，這也可以從兩組中醫癥狀療效、心功能療效比較中得到證實。

慢性心力衰竭發病機制尚未完全闡明，但可以肯定的是免疫炎性反應在疾病進程中發揮著重要的作用。IL-6、IL-18等可誘導心肌內釋放大量一氧化氮，促進心肌細胞凋亡，抑制心臟乳頭肌收縮功能；TNF-α可對心肌與乳頭肌產生負性肌力作用，抑制左室收縮功能，促進心室重構[14]。慢性心力衰竭也被認為是一種免疫相關性疾病，國外學者研究認為，T淋巴細胞亞群的改變參與了慢性心力衰竭的發生發展，CD4+T細胞、CD4+T細胞/CD8+T細胞的降低正相關于心力衰竭嚴重程度[15,16]。現代藥理證實，茯苓主要有效成分茯苓多糖可減輕急性胰腺炎模型大鼠IL-1β、IL-6、TNF-α的表達[17]，也能增強免疫抑制模型小鼠外周血Th1/Th2細胞比例，改善免疫功能[18]。桂枝提取物可減少動脈粥樣硬化大鼠腹主動脈血管IL-6陰性表達率[19]；王靚等[20]研究報道，苓桂術甘湯可降低慢性心力衰竭模型大鼠心肌組織TNF-α表達與血清IL-1β含量，且呈劑量依賴性關系。本文研究中，觀察組患者血清IL-6、IL-18、TNF-α含量明顯低于對照組，CD3+T細胞、CD4+T細胞、CD4+T細胞/CD8+T細胞均明顯高于對照組，CD8+T細胞明顯低于對照組，這可能是苓桂術甘湯治療慢性心力衰竭的作用機制。

本文研究結果表明，苓桂術甘湯有助于改善慢性心力衰竭患者心室功能，提高臨床療效，可能與抑制患者炎癥反應、改善免疫功能等因素有關。本文研究的局限性在于缺乏對苓桂術甘湯可能作用機制的深入分析，也缺乏對心功能與炎性因子、免疫功能的相關性研究，有待于后續研究中擴大樣本去不斷完善。