細菌的反擊

世界危機重重——一如我們所知，但由于某些危險因素持續(xù)進化，所有風險也相應增大。埃博拉病毒和流感可產(chǎn)生適應性。伊斯蘭國可以改變戰(zhàn)術;金正恩可以轉(zhuǎn)變態(tài)度。眼下，專家警告稱我們已經(jīng)進入了“后抗生素時代”，在這個時期內(nèi)，每年會有越來越多的人——這個數(shù)目可達數(shù)十萬——遭受各種病毒感染造成的痛苦，甚至會死亡，而過去用抗生素就能輕松地控制這些病毒。

世界衛(wèi)生組織將抗生素抗藥性列為21世紀最大的威脅之一。世界經(jīng)濟論壇稱之為人類健康和全球經(jīng)濟的“潛在災難”。單單一種這類細菌——具有多重抗藥性的金黃色釀膿葡萄球菌（Staphylococcus aureus）——僅在2011年，就在美國造成了1.1萬余人死亡，再加上其他具有抗藥性的細菌，每年在世界范圍內(nèi)能奪去數(shù)十萬人的生命。

這一切都是怎么發(fā)生的呢？它結(jié)合了達爾文的自然選擇學說（即：用一種抗生素攻擊一批細菌，最頑強的細菌將存活下來）和新近發(fā)現(xiàn)的一種進化機制，產(chǎn)生出一種由于太過違背直覺，連查爾斯·達爾文都不曾想象過的現(xiàn)象：水平基因轉(zhuǎn)移。指的是基因超越界限——在個體之間、物種之間，甚至是生物王國之間水平轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象。20世紀50年代，一位研究者稱之為“感染性遺傳”。基因組測序顯示，這種DNA的水平轉(zhuǎn)移在生命的歷史進程中具有深遠的意義，這種情形在細菌之間尤其常見，對抗生素抗性基因的傳播具有獨特意義。

20世紀60年代初，一位名叫渡邊勉的日本科學家預見到了這一天。經(jīng)過與日本同事數(shù)年的合作，他于1963年發(fā)表了一篇英文論文，他在論文中采用了較早的一種說法，將抗生素抗性現(xiàn)象稱為“一個‘感染性遺傳的例子”。

為應對菌痢病人的增加，日本人自第二次世界大戰(zhàn)后就展開了工作。戰(zhàn)后的物資匱乏、混亂以及衛(wèi)生和醫(yī)療保健設施被破壞殆盡或許導致了問題的惡化，但其最直接的原因還是志賀氏桿菌（Shigella）屬感染。首選的治療方法是使用磺胺類藥物;當志賀氏菌菌株出現(xiàn)抗藥性，醫(yī)務人員就會采用更新的抗生素，例如鏈霉素和四環(huán)素。

1953年，志賀氏菌菌株對這兩種藥物也出現(xiàn)了抗藥性，然而每類菌株只對一種藥物具有抗藥性，使用另一種藥物仍能將其治愈。隨后在1955年，一名在香港逗留過的日本女性因患痢疾回國，其糞便中的志賀氏桿菌被檢測出對多種抗生素具有抗藥性。自那時起，抗藥性迅速傳播開來，在20世紀50年代末，日本發(fā)生了一場對四種抗生素——磺胺、鏈霉素、四環(huán)素和氯霉素——均具有抗藥性的志賀氏桿菌超級病菌造成的痢疾大爆發(fā)。

當研究人員發(fā)現(xiàn)這種現(xiàn)象并不僅限于志賀氏桿菌時，情況就更嚴重了。大腸桿菌（Escherichia coli）的某些培養(yǎng)菌——這些培養(yǎng)菌取自被具有抗藥性的志賀氏桿菌感染的病人——對同樣的藥物表現(xiàn)出抗藥性。因此大腸桿菌似乎也具備相同的基因。一組抗藥性基因明顯發(fā)生了水平轉(zhuǎn)移，很可能是在病人的臟器內(nèi)，從一種病菌轉(zhuǎn)移到另一種病菌上的，而且這種轉(zhuǎn)移并不限于志賀氏桿菌和大腸桿菌之間。進一步的研究表明，它能夠發(fā)生在不同物種之間，甚至從一個屬到另一個屬，能在大量存在于人體腸道內(nèi)的幾乎所有腸桿菌的菌群間轉(zhuǎn)移。

這些能輕易穿越界限實現(xiàn)轉(zhuǎn)移的究竟是什么基因？渡邊和一位名叫深澤俊夫的同事提出一種假設：那是一種游離基因，一種在細菌細胞內(nèi)自由活動的遺傳因子，與細胞的單染色體不相連。游離基因是一小段DNA，有時是像手鐲一樣的環(huán)形，獨立于細胞的染色體而存在和復制。它能形成對普通生命并非必要卻能在緊急時刻派上用場的基因特質(zhì)，例如耐寒性和對某種毒素的免疫。

病菌與消滅病菌：一場真刀真槍的較量

青霉素發(fā)現(xiàn)于1928年， 20世紀40年代早期經(jīng)研發(fā)投入醫(yī)療，對治療各類葡萄球菌（Staphylococcus）卓有成效。但到了1955年，具有青霉素抗藥性的葡萄球菌菌株開始出現(xiàn)，尤其是在醫(yī)院里，范圍涉及從悉尼到西雅圖的南北半球。

甲氧苯青霉素于1959年問世，對具有青霉素抗藥性的金黃色葡萄球菌的療效尤其顯著。但到了1972年，英國、美國、波蘭、埃塞俄比亞、印度和越南均出現(xiàn)了對甲氧苯青霉素具有抗藥性的金黃色葡萄球菌。

萬古霉素于1972年問世，因其能抑制對早前藥物產(chǎn)生抗藥性的各種病菌而得名。但到了20世紀80年代末，腸球菌（Enterococcus）中一種名為vanA的基因?qū)θf古霉素產(chǎn)生了抗藥性，不到十年，vanA基因就從腸球菌轉(zhuǎn)移到了葡萄球菌，包括金黃色葡萄球菌。到1996年，日本出現(xiàn)了萬古霉素抗藥性葡萄球菌感染，而在21世紀初，這種抗藥性出現(xiàn)在了美國。這還只是個開始。

——戴維·夸曼

藝術家倪傳婧致力于創(chuàng)作“令人膽寒的諷刺作品”：一度用來殺死病菌的抗生素卻幫助病菌產(chǎn)生了抗藥性。在這張圖片中，注入胃部的抗生素培養(yǎng)出了一種“比其同類更為巨大的超級螺旋菌”，她說，“它由大量藥片喂養(yǎng)而成，表明了每種抗生素的過度使用正如何令病菌變得更為強大。”

渡邊在1963年發(fā)表了一篇論文，向科學界公布了深澤和他已經(jīng)用日語表達過的觀點：對鏈霉素和其他三種抗生素的多重抗藥性被寫在游離基因中。這種游離基因解釋了無害的普通大腸桿菌之類的細菌是如何在轉(zhuǎn)瞬間越過物種的界限，將多重抗生素抗藥性的特性轉(zhuǎn)移給痢疾志賀菌（Shigella dysenteriae）之類的危險細菌的。后來，“游離基因”被一個同義詞“質(zhì)粒”取代。科學家目前認為，質(zhì)粒是抗生素抗藥性基因——有時是一批多重抗藥性基因——在各個種類的細菌之間轉(zhuǎn)移的主要機制。

近些年最發(fā)人深省的進展是，兩年前一個中國科學家團隊公開聲稱，他們在從一頭豬身上分離出的大腸桿菌菌株中發(fā)現(xiàn)了一種對黏菌素具有抗藥性的基因，這種抗生素曾被稱為“對人類醫(yī)學至關重要”，其作用堪比最后一道防線。

他們將該基因命名為mcr-1。他們的發(fā)現(xiàn)最令人膽寒之處在于，mcr-1基因存在于一個質(zhì)粒上，也就是說它可以通過水平轉(zhuǎn)移，輕松、迅速地從一種細菌轉(zhuǎn)移到另一種細菌上。

中國科學家的聲明發(fā)出后不久，就有許多其他科學家發(fā)表論文稱，他們也在質(zhì)粒上發(fā)現(xiàn)了mcr-1基因——檢測樣本包括一名83歲的瑞士男子的尿液、丹麥的雞肉、佛蘭德的小豬、柬埔寨一名住院兒童的糞便等。這說明黏菌素或許很快也會對許多種多重抗藥性細菌失效。

與此同時，渡邊勉的影響遠播千里，為越來越多的人所了解。一名叫做斯圖爾特·B. 利維的美國年輕人正準備暫時離開醫(yī)學院，去從事一份研究員的工作，他聽說此事后特意在1962年安排了幾個月時間，到渡邊位于東京慶應義塾大學的實驗室工作。這是一次具有創(chuàng)造性意義的經(jīng)歷。

醫(yī)學博士斯圖爾特·利維目前是塔夫茨大學醫(yī)學院的教授，也是在抗生素的使用、過度使用和抗藥性領域享有國際盛譽的專家。我到他位于波士頓唐人街外一座淺褐色大樓八層的辦公室拜訪他時，他追憶起了渡邊。

讓人們生活得更好、更久的抗生素，也讓我們的細菌敵人變得更加難以戰(zhàn)勝。

“我們在沒有空調(diào)的實驗室里工作，”利維說，“特別、特別熱。又熱又潮濕。”利維的實驗室工作臺位置較高，他能從上方瞥見渡邊教授穿著短袖衫做實驗，“因為實在太熱了”。有人會按時拿來一根軟管朝著教授噴水幫他降溫。渡邊個頭不高，比利維矮幾厘米，說一口地道的英語，與學生和博士后們相處時的態(tài)度很直接。他會和年輕的同事們一起在校園里騎自行車，有時會在晚上帶幾個人到酒吧唱卡拉OK。前往費城參加一次科學會議時，渡邊與利維的父母住在一起，他們就住在會場附近。“我很高興，”利維說，“因為我對他有種莫名的崇拜。” 渡邊是一位充滿活力的導師，一名專注且威嚴的日本科學家。渡邊后來怎么樣了？我不禁好奇。

“他患胃癌去世了，”利維說，“當時大概40多歲或者50出頭。”

完成醫(yī)學研究后，利維追求著他保護全球人類免受超級細菌侵擾的終生使命。1992年，他出版了一本著作，書名叫做《抗生素的利與弊》——這些在20世紀讓人們生活得更好、更久的藥物，同時也迫使我們的細菌敵人去適應進化的挑戰(zhàn)，并由此而變得更加難以戰(zhàn)勝。

利維在書中寫道，早在渡邊的年代，通過質(zhì)粒轉(zhuǎn)移的抗藥性基因的擴散，就讓“微生物學家和醫(yī)學科學家對基因轉(zhuǎn)移的理解拓寬到不曾想象的程度。”

那時它的意義還沒能被廣泛理解——但如今人們意識到了，它們正在席卷全球，速度之快仿佛基因可以橫向跳躍。

“錯綜復雜的”調(diào)查

《國家地理》雜志撰稿人戴維·夸曼曾在2007年10月號上首次發(fā)表了關于傳染病的報道《致命接觸》。這篇文章改編自戴維·夸曼的著作《錯綜復雜的樹》，本書于2018年8月14日由西蒙與舒斯特出版公司出版。