抗生素使用時(shí)機(jī)對(duì)不同孕周胎膜早破母嬰結(jié)局的影響

潘鎦鎦 張貴英 王寧霏

未足月胎膜早破是指在妊娠20周之后、未滿37周，胎膜在臨產(chǎn)前的自發(fā)性破裂；其發(fā)生率為2.0%～3.5%[1]。早產(chǎn)、產(chǎn)后出血、產(chǎn)后感染、絨毛膜羊膜炎、胎兒窘迫和新生兒呼吸窘迫綜合征等均是胎膜早破的常見(jiàn)并發(fā)癥，圍生兒的預(yù)后與孕周呈負(fù)相關(guān)，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致孕婦及圍生兒死亡[2]。生殖道感染是胎膜早破的主要原因之一，因此抗生素是治療胎膜早破的主要藥物。研究表明，足月胎膜早破孕婦破膜12h內(nèi)可不用抗生素，當(dāng)破膜持續(xù)時(shí)間超過(guò)12h，可使用抗生素以預(yù)防宮內(nèi)感染[3]。目前關(guān)于未足月胎膜早破孕婦的抗生素使用時(shí)機(jī)，尚無(wú)定論。因此，筆者就抗生素使用時(shí)機(jī)對(duì)不同孕周胎膜早破母嬰結(jié)局的影響作一探討，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2015年1月1日至2016年6月1日本院確診為未足月胎膜早破的384例孕婦為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡 22～35 周歲；（2）無(wú)剖宮產(chǎn)手術(shù)史，本次為單胎妊娠且無(wú)妊娠合并癥；（3）入院時(shí)無(wú)發(fā)熱、血象或血培養(yǎng)及陰道分泌物培養(yǎng)異常等感染征象；（4）入院后均予頭孢唑啉針2g（2次/d）靜脈滴注預(yù)防感染1～3d，均未因?qū)m內(nèi)感染而終止妊娠；（5）34周前（不包括34周）的胎膜早破孕婦均使用地塞米松6mg，每12h肌注1次，共4次促胎肺成熟，均使用過(guò)抑制宮縮的藥物，最終自然臨產(chǎn)；（6）對(duì)于34周～36周+6的胎膜早破孕婦，詳細(xì)告知病情風(fēng)險(xiǎn)后仍要求繼續(xù)待產(chǎn)，均未曾使用過(guò)催產(chǎn)素；（7）順產(chǎn)，分娩后將胎盤、胎膜、臍帶送常規(guī)病理檢查。根據(jù)破膜時(shí)孕周不同分為A組120例（孕28周～31周+6）、B組 114例（孕 32周～33周+6）、C 組 150例（孕 34周～36周+6），3組孕婦年齡、產(chǎn)次、破膜持續(xù)時(shí)間等基本情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。按破膜至使用抗生素的時(shí)間不同，將各組孕婦進(jìn)一步分為＜6h、6～12h和＞12h組。

1.2 觀察指標(biāo) （1）母親結(jié)局：產(chǎn)褥病率、產(chǎn)后出血、絨毛膜羊膜炎等；（1）新生兒結(jié)局：宮內(nèi)窘迫、窒息、呼吸窘迫綜合征、高膽紅素血癥、敗血癥、死亡等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料用率表示，多組間比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為雙側(cè)α=0.05；兩兩比較的檢驗(yàn)水準(zhǔn)經(jīng)Bonferroni校正，取α=0.017；計(jì)量資料用表示，多組間比較采用單因素方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 抗生素使用時(shí)機(jī)對(duì)A組母嬰結(jié)局的影響 A組120例孕婦中，母親發(fā)生產(chǎn)褥病率、產(chǎn)后出血、絨毛膜羊膜炎的比例為 3.3%（4/120）、8.3%（10/120）和 38.3%（46/120）；新生兒發(fā)生宮內(nèi)窘迫、窒息、呼吸窘迫綜合征、高膽紅素血癥、敗血癥、死亡的比例分別為4.2%（5/120）、28.3%（34/120）、45.0%（54/120）、2.5%（3/120）、21.7%（26/120）和0.8%（1/120）。破膜后6h內(nèi)使用抗生素，母親發(fā)生絨毛膜羊膜炎、新生兒發(fā)生敗血癥的比例均最低（均P＜0.017）；破膜12h內(nèi)使用抗生素，新生兒窒息發(fā)生率低于破膜12h后使用抗生素，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.017）。不同時(shí)間使用抗生素，母親發(fā)生產(chǎn)褥病率、產(chǎn)后出血及新生兒發(fā)生宮內(nèi)窘迫、呼吸窘迫綜合征、高膽紅素血癥、死亡的比例比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P ＞0.05），見(jiàn)表 1～2。＜6h、6～12h和＞12h組破膜持續(xù)時(shí)間分別為（152.55±53.42）、（136.3±43.03）、（146.4±44.72）h，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.60，P ＞0.05）。

表1 抗生素使用時(shí)機(jī)對(duì)A組母親結(jié)局的影響[例（%）]

表2 抗生素使用時(shí)機(jī)對(duì)A組新生兒結(jié)局的影響[例（%）]

2.2 抗生素使用時(shí)機(jī)對(duì)B組母嬰結(jié)局的影響 B組114例孕婦中，母親發(fā)生產(chǎn)褥病率、產(chǎn)后出血、絨毛膜羊膜炎的比例為 5.2%（6/114）、11.4%（13/114） 和 14.0%（16/114）；新生兒發(fā)生宮內(nèi)窘迫、窒息、呼吸窘迫綜合征、高膽紅素血癥、敗血癥、死亡的比例分別為15.8%（18/114）、17.5%（20/114）、21.1%（24/114）、25.4%（29/114）、8.8%（10/114）和 0.0%（0/114）。破膜 6h 內(nèi)使用抗生素，母親發(fā)生產(chǎn)褥病率、產(chǎn)后出血、絨毛膜羊膜炎的比例以及新生兒發(fā)生宮內(nèi)窘迫、呼吸窘迫綜合征、高膽紅素血癥的比例均最低（均P＜0.017）；破膜12h內(nèi)使用抗生素，新生兒發(fā)生窒息、敗血癥的比例均低于破膜12h后使用抗生素，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.017），見(jiàn)表 3～4。＜6h、6～12h和＞12h組破膜持續(xù)時(shí)間分別為（109.7±67.68）、（80.00±65.13）、（74.70±58.15）h，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.76，P＞0.05）。

表3 抗生素使用時(shí)機(jī)對(duì)B組母親結(jié)局的影響[例（%）]

表4 抗生素使用時(shí)機(jī)對(duì)B組新生兒結(jié)局的影響[例（%）]

2.3 抗生素使用時(shí)機(jī)對(duì)C組母嬰結(jié)局的影響 C組150例孕婦中，母親發(fā)生產(chǎn)褥病率、產(chǎn)后出血、絨毛膜羊膜炎的比例為 6.7%（10/150）、8.0%（12/150）和 6.7%（10/150）；新生兒發(fā)生宮內(nèi)窘迫、窒息、呼吸窘迫綜合征、高膽紅素血癥、敗血癥、死亡的比例分別為3.3%（5/150）、7.3%（11/150）、7.3%（11/150）、32.0%（48/150）、8.0%（12/150）和0.0%（0/150）。破膜12h內(nèi)使用抗生素，母親發(fā)生產(chǎn)褥病率、絨毛膜羊膜炎以及新生兒發(fā)生呼吸窘迫綜合征、敗血癥的比例均低于破膜12h后使用抗生素，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.017）。不同時(shí)間使用抗生素，母親發(fā)生產(chǎn)后出血以及新生兒發(fā)生宮內(nèi)窘迫、窒息、高膽紅素血癥的比例比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見(jiàn)表 5～6。＜6h、6～12h 和＞12h 組破膜持續(xù)時(shí)間分別為 （37.30±27.93）、（37.35±26.00）、（43.85±23.47）h，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.42，P＞0.05）。

表5 抗生素使用時(shí)機(jī)對(duì)C組母親結(jié)局的影響[例（%）]

表6 抗生素使用時(shí)機(jī)對(duì)C組新生兒結(jié)局的影響[例（%）]

3 討論

胎膜早破是指臨產(chǎn)前胎膜自發(fā)性的破裂[1]，其病因、發(fā)病機(jī)制等尚無(wú)定論。此外，對(duì)于未足月胎膜早破孕婦的最佳分娩孕齡尚有爭(zhēng)議。學(xué)者們認(rèn)為感染是未足月胎膜早破的首要危險(xiǎn)因素。美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)在2016年指南中指出：妊娠34周以后，推薦所有胎膜早破的孕婦進(jìn)行分娩（B級(jí)證據(jù)）。一項(xiàng)7個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共690例孕婦的Meta分析指出，目前尚不能證實(shí)臨床實(shí)踐中未足月胎膜早破期待治療與分娩的利弊[4]。筆者認(rèn)為，對(duì)于孕齡＞34周的孕婦，可詳細(xì)告知其病情風(fēng)險(xiǎn)后權(quán)衡利弊，并在謹(jǐn)慎觀察中期待治療，但不超過(guò)37周。

胎膜破裂會(huì)使大量羊水丟失，從而引起臍帶及緊貼子宮壁的胎兒在宮縮時(shí)受壓，嚴(yán)重時(shí)會(huì)出現(xiàn)臍帶脫垂，影響胎盤循環(huán)，最終導(dǎo)致宮內(nèi)胎兒急慢性缺氧、窒息甚至死亡[5]。若同時(shí)合并宮內(nèi)感染，胎兒在宮內(nèi)的氧耗量明顯增加，易出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速、胎兒宮內(nèi)窘迫，增加圍生兒死亡率。胎膜破裂后，宮腔與外界的天然屏障消失，多種病原微生物可通過(guò)上行性傳播至宮內(nèi)，使得母親發(fā)生宮內(nèi)感染、絨毛膜羊膜炎，新生兒發(fā)生敗血癥。產(chǎn)前或產(chǎn)時(shí)已存在的宮內(nèi)感染可延續(xù)至產(chǎn)后，甚至加重，最終導(dǎo)致產(chǎn)褥感染、產(chǎn)后出血。此外，一部分胎膜早破的發(fā)生會(huì)導(dǎo)致早產(chǎn)。

臨床上，胎膜早破的治療原則根據(jù)破膜時(shí)孕周及母嬰狀況而異。通常認(rèn)為，足月胎膜早破是即將臨產(chǎn)的征象，破膜12h內(nèi)臨產(chǎn)的孕婦占50%，破膜12～24h內(nèi)臨產(chǎn)的孕婦占20%，破膜24～72h內(nèi)臨產(chǎn)的孕婦占25%，破膜72h后臨產(chǎn)的孕婦占5%[6]。宮內(nèi)感染是足月胎膜早破的主要并發(fā)癥[7]，且母親發(fā)生絨毛膜羊膜炎、產(chǎn)褥感染以及新生兒發(fā)生敗血癥的比例與胎膜破裂持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)。因此，對(duì)于足月胎膜早破者，在排除陰道試產(chǎn)禁忌證后，宜在破膜2～12h內(nèi)積極終止妊娠，當(dāng)胎膜破裂持續(xù)時(shí)間＞12h應(yīng)考慮使用抗生素預(yù)防感染[1]。未足月胎膜早破的母嬰結(jié)局相對(duì)不良。研究表明，15%～25%的未足月胎膜早破孕婦合并臨床絨毛膜羊膜炎；且孕周越小，發(fā)病率越高[6-7]。盡管給予未足月胎膜早破孕婦積極的保胎治療，仍有50%的孕婦在破膜1周內(nèi)分娩[6-8]。所以，早產(chǎn)是未足月胎膜早破的常見(jiàn)結(jié)局，從而出現(xiàn)早產(chǎn)兒系統(tǒng)器官發(fā)育不成熟相關(guān)不良結(jié)局，如呼吸窘迫綜合征、敗血癥、壞死性小腸結(jié)腸炎等。對(duì)于孕28～34周發(fā)生的胎膜早破，若無(wú)感染證據(jù)，臨床上建議繼續(xù)妊娠，同時(shí)給予促胎肺成熟、抑制宮縮、抗生素預(yù)防感染等治療；對(duì)于孕34周～36周+6發(fā)生的胎膜早破，由于接近足月且90%以上胎兒肺發(fā)育成熟，新生兒呼吸窘迫綜合征發(fā)生率明顯降低，早產(chǎn)兒的存活率與足月兒相近，繼續(xù)期待可能會(huì)增加發(fā)生絨毛膜羊膜炎的風(fēng)險(xiǎn)，權(quán)衡利弊后不建議繼續(xù)保胎[7-9]。孕34周～34周+6發(fā)生胎膜早破的新生兒種，約5%可能發(fā)生新生兒呼吸窘迫綜合征，但目前對(duì)于是否延長(zhǎng)保胎時(shí)間至35周尚未統(tǒng)一[6，10]。無(wú)論任何孕周，若有明確的宮內(nèi)感染證據(jù)或出現(xiàn)明確的胎兒宮內(nèi)窘迫、胎盤早剝、臍帶脫垂等并發(fā)癥，均應(yīng)盡快終止妊娠。

有學(xué)者認(rèn)為足月胎膜早破后12h內(nèi)可不使用抗生素，12h后根據(jù)具體情況使用抗生素[11]。值得肯定的是，臨床上確診為宮內(nèi)感染的胎膜早破孕婦使用抗生素治療，能有效改善母嬰結(jié)局。對(duì)于大部分未足月胎膜早破的亞臨床感染，臨床上難以早期識(shí)別與診斷，故抗生素的最佳使用時(shí)機(jī)難以判斷。有研究報(bào)道，抗生素的使用可延長(zhǎng)未足月胎膜早破孕婦破膜至自然臨產(chǎn)的時(shí)間，使新生兒發(fā)生感染以及母親發(fā)生絨毛膜羊膜炎的比例降低，同時(shí)起到降低破膜2d和1周內(nèi)分娩率的作用，從而改善妊娠結(jié)局[12-13]。目前臨床上常用的抗生素有β內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類等；其中β內(nèi)酰胺類是最常用的抗生素，通過(guò)水解細(xì)菌細(xì)胞壁而發(fā)揮作用，對(duì)人體不良反應(yīng)較小[14]。

目前關(guān)于未足月胎膜早破預(yù)防性使用抗生素時(shí)機(jī)的研究不多。本研究就抗生素使用時(shí)機(jī)對(duì)不同孕周胎膜早破母嬰結(jié)局的影響作一探討。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于28周～31周+6的胎膜早破，破膜6h內(nèi)使用抗生素，母親發(fā)生絨毛膜羊膜炎以及新生兒發(fā)生敗血癥的比例最低；破膜12h內(nèi)使用抗生素，新生兒窒息發(fā)生率明顯下降；抗生素使用時(shí)機(jī)對(duì)其他指標(biāo)無(wú)明顯影響。對(duì)于孕32周～33周+6的胎膜早破，破膜6h內(nèi)使用抗生素，母親發(fā)生產(chǎn)褥病率、產(chǎn)后出血、絨毛膜羊膜炎以及新生兒發(fā)生宮內(nèi)窘迫、窒息、敗血癥、呼吸窘迫綜合征、高膽紅素血癥的比例最低。對(duì)于34周～36周+6的胎膜早破，破膜12h內(nèi)使用抗生素母親發(fā)生產(chǎn)褥病率、絨毛膜羊膜炎以及新生兒發(fā)生呼吸窘迫綜合征、敗血癥的比例均低于破膜12h后使用抗生素；抗生素使用時(shí)機(jī)對(duì)其他指標(biāo)無(wú)明顯影響。對(duì)于孕34周后的胎膜早破，破膜6h內(nèi)使用抗生素并不能明顯降低上述并發(fā)癥的發(fā)生率，可能與34周后胎兒器官及系統(tǒng)發(fā)育接近成熟相關(guān)[11,15]。

綜上所述，對(duì)于未足月胎膜早破的孕婦，盡早使用抗生素能減少母嬰不良結(jié)局的發(fā)生。孕周＜34周的未足月胎膜早破，使用抗生素的最佳時(shí)機(jī)是破膜6h內(nèi)；≥34周的未足月胎膜早破，使用抗生素的最佳時(shí)機(jī)是破膜12h內(nèi)。