廣州市乙型肝炎疫苗免疫策略

李志群 許建雄

廣州市疾病預防控制中心，廣東廣州 510440

乙型肝炎病毒（HBV）感染率為3.6億，每年大約600 000人死于與乙肝有關的肝臟，疾病包括肝硬化和肝細胞癌。在中國有1.2億乙肝病毒攜帶者，每年約有300 000人死于與乙肝有關的疾病，包括肝癌180 000例[1]。乙肝疫苗免疫是預防HBV感染的最有效方式，而肝疫苗不同的免疫策略對乙肝發病和流行情況均有不同程度的影響，為進一步探索防治策略，控制乙肝的流行態勢，本研究重點分析廣州市1992以來實施的乙肝疫苗免疫策略，其研究數據顯示，廣州市HBsAg流行率大幅下降，且乙肝控制取得的巨大成果。具體分析情況報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究資料均來源于1992～2016年乙肝免疫策略文獻，其檢索內容主要包括乙肝血清學數據、乙肝疫苗查漏補種及入學驗證接種率等數據。

1.2 研究方法

采用統計學軟件對所檢索、整理數據進行進一步分析。

2 結果

2.1 檢索數據分析

1992年中國病毒性肝炎血清流行病學調查顯示廣東省HBsAg流行率17.85%[2]，與2008年廣州市在12個區隨機抽取1～59歲4989人，自然人群HBsAg流行率12.45%（95%CI：10.54%～14.37%）結果相比，乙肝表面抗原流行率已有較大幅度下降。自從1992年廣州市將乙肝疫苗納入免疫規劃管理，2002年納入兒童計劃免疫管理，2005年新生兒在接生醫院接種乙肝疫苗完全免費以來，廣州市＜15歲人群乙肝表面抗原（HBsAg）流行率已降到3.44%（95%CI：2.06%～4.81%），其中6～15歲為4.54%（95%CI：2.67%～6.40%），5歲以下兒童HBsAg流行率為0.48%（95%CI：0.08%～0.88%）[3]，見圖1，已控制在國家乙肝防治規劃要求＜1%以下。新生兒普及接種乙肝疫苗的策略已獲巨大成功。

圖1 2008年廣州市不同年齡組HBsAg流行率

廣州市2012～2016年病毒性肝炎發病大幅下降，2012年急性乙肝發病率為185.11/10萬，2016年降至129.16/10萬，下降30.23%（見圖2），處于較低水平。＜15歲人群乙肝發病率也由1992年的122.74/10萬下降至2002年的26.21/10萬和2016年8.59/10萬，2016年相比1992年和2002年分別下降了93.01%和67.23%，發病率大幅下降。

圖2 廣州市2012～2016年急性乙肝發病率

2.2 廣州市乙型肝炎疫苗有效免疫策略

2.2.1 新生兒乙肝疫苗免疫策略 1992年1月1日廣州市將乙肝疫苗接種納入免疫規劃管理，按0、1、6個月程序接種疫苗：首針即出生24h內及時接種；并于1和6月齡時各接種1劑乙肝疫苗，向受種者收取疫苗費和接種費用。2002年乙肝疫苗費是由政府支付，家長支付接種費用。2005年6月1日乙肝疫苗接種完全免費。2011年所有孕產婦均進行篩查，對母親HBsAg陽性的新生兒免費注射乙肝免疫球蛋白（100IU），進一步提高了乙肝病毒（HBV）母嬰傳播的阻斷效果。對于全程后抗-HBs和HBsAg陰性，再免費按“0-1-6”程序接種3劑次10μg酵母或20μg CHO乙肝疫苗。

2.2.2 兒童乙肝疫苗免疫策略 為進一步降低廣州市15歲以下人群乙肝表面抗原攜帶率和乙肝病毒感染率，廣州市在2001～2011年實施了3次針對＜15歲以下人群乙肝疫苗查漏補種項目，疫苗費由政府支付，不斷擴展其效果和作用，以最大限度地發現未種兒童。2001年廣州市對12個區（縣級市）內所有0歲、1～5歲、6～9歲、10～14歲、15歲組人群進行乙肝疫苗查漏補種319478劑次；2008年廣州市對12個區（縣級市）內所有3～7歲人群進行乙肝疫苗查漏補種6973劑次；2009～2011年廣州市對12個區（縣級市）內所有8～15歲人群實施乙肝疫苗查漏補種53 706劑次。2001年、2008年及2009至2011年進行乙肝疫苗查漏補種項目：首針及時接種率分別為90.88%、95.1%及96.92%，全程接種率分別為92.44%、97.14%及99.08%。2009～2011年首針及時接種率比2001年及2008年分別提高了15.1%和88.70%；2009～2011年全程接種率比2001年及2008年分別提高了15.27%和88.71%。乙肝疫苗查漏補種項目的實施，顯著提高了乙肝疫苗首針及時接種率和全程接種率，起到了良好的預防乙型肝炎的作用[4]。

2.3 入學驗證乙肝疫苗免疫策略

2007～2016年，廣州市查驗幼兒園、小學及初中約3800所，查驗新生389萬人：其中2007～2009年乙肝疫苗補種率為49.83%（50 303/10 0951）。由于民辦的小學和初中新生大部分為外來人口，他們流動性強，家長不重視疫苗接種，接種意愿不強，通過對家長的宣傳教育和對招生機構補種率的考核，從2010年開始，乙肝疫苗補種率大幅提高，2010～2016年，幼兒園、小學及初中補種率均達到96%以上，大大減少了乙型肝炎的感染機會。

2.4 成人乙肝疫苗免疫策略

在成年人中，乙肝病毒傳播主要發生在未接種疫苗的成年人乙型肝炎病毒傳播的高危行為以及家庭間的接觸和性伙伴的人慢性乙型肝炎病毒感染。廣州市建議成年高風險人群接種乙肝疫苗，按“0、1、6”程序接種三針20μg及以上劑量乙肝疫苗，尤其建議器官移植和血液透析者接種四劑量乙肝疫苗，按 0，1，2，6 個月接種 60μg[5]。

2006年對在三甲醫院18～47歲3208 名育齡期婦女檢測，HBsAg陽性率為14.3%（459/3208），未檢出 SENV-D和H。廣州市育齡期婦女乙肝表面抗原攜帶率高，必須重視新生兒乙肝疫苗及時足量的接種，以強化母嬰阻斷效果。SEN病毒感染狀況有待進一步研究[6]。

2.5 低/無應答者乙型肝炎疫苗免疫策略

完成3劑次乙肝疫苗接種后，85%的接種者體內可產生高滴度的保護性抗體。但由于遺傳、免疫功能低下及其他原因，少部分接種者對疫苗接種產生低/無應答（抗-HBs＜10IU/L）。廣州市對無應答者接種高劑量：即對全程免疫后無產生表面抗體者，再進行一次3針全程接種。2015年在黃埔區、荔灣區、從化市、番禺區、天河區、越秀區6個區接生醫院中，抽取300名全程接種乙肝疫苗后HBsAg（-）、抗 -HBs（-）及 HBV DNA（-）的新生兒采取復種免疫：其中150名兒童復種長春CHO20、20、20μg乙肝疫苗，150名復種大連漢遜 10、10、10μg乙肝疫苗。結果顯示：抗-HBs陽性率91%（273/300）；GMT282.20；大連漢遜疫苗與CHO疫苗相比差異無統計學意義（χ2=0.55，P ＞ 0.05）[7]。這個結果與吳振華的研究類似[8]，基礎免疫后低/無應答新生兒，通過再次免疫3劑次乙肝疫苗后能達到較高的保護水平。對低/無應答者采取復種免疫抗-HBs陽轉率顯著提高。

2.6 預防意外暴露和減少醫源性傳播免疫策略

乙型肝炎病毒可經血液傳播的疾病，職業暴露可感染乙肝病毒。醫務工作者在接種疫苗、采血或做手術的過程中被利器刺傷會造成職業暴露感染。有報道證實，通過一次性注射器針刺傷HBV的平均感染率為6% ～30%[9]。而帶有HBV的血液僅需0.004mL足以使受傷者感染HBV[9]單位必須組織的預防接種工作人員進行預防職業性暴露、職業損傷的相關知識學習，使大家充分認識到職業危害及嚴重性，增加自我防護意識。《慢性乙肝防治指南》（2015版）指出：當接種疫苗、采血或做手術的過程中被利器刺傷造成職業暴露感染后，檢測HBsAg、抗 -HBs、抗 -HBc、HBeAg、HBV DNA、丙氨酸轉氨酶（ALT）和天門冬氨酸轉氨酶（AST），并在3個月和半年內復查。對于那些未接種過疫苗或已種疫苗，但抗-HBs情況不明或抗-HBs滴度＜10IU/L，職業暴露感染后應立即進行被動免疫，注射200～400IU乙肝免疫球蛋白（HBIG），并同時接種20μg乙型肝炎疫苗1針，然后于1月和6個月后，分別接種后續兩劑乙型肝炎疫苗20μg[10]。

3 討論

結合上文統計數據可知，只有在人群中達到一定的疫苗接種覆蓋率，就能有效阻斷乙肝感染，就可以預防乙型肝炎母嬰傳播和其他乙肝的傳播。乙肝疫苗預防接種已取得了滿意的結果，執行乙肝疫苗聯合乙肝免疫球蛋白進行干預，是國際上公認的阻斷乙肝病毒母嬰傳播的有效措施[11]。由于乙肝免疫球蛋白阻斷乙肝病毒侵襲肝細胞，進入細胞的病毒不被中和，因此，乙肝免疫球蛋白（HBIG）的接種時間極為關鍵。廣州的接生醫院按類別分為綜合性和婦幼保健院，按級別分為地市級以上和區級醫療機構。醫院類別、醫院級別可影響HBIG接種率高低。2014年6月～2015年10月期間從廣州市127家接生醫院中，調查23 592名HBsAg陽性產婦所生新生兒，HBIG 12h接種率為90.97%，HBIG 12h接種率，則與醫院級別、醫院類別相關。HBIG 12h接種率Logistic回歸模型來說，區醫院、綜合性醫院的HBIG 12h接種率分別高于地市級醫院、婦幼醫院。究其原因，可能是高危產婦選擇地級市醫院、婦幼醫院接生，從而地級市醫院、婦幼醫院出現低體重、早產等禁忌癥不能接種疫苗新生兒比例高。為進一步提12h接種HBIG的及時率，有必要對醫院開展專門培訓，特別產科護士必須知曉HBIG的接種技術要點原則的培訓，并對產婦進行健康教育。

乙肝納入國家免疫規劃以后，兒童發病大幅下降。目前廣州乙肝發病主要集中在25～40歲人群，2016年廣州疾病監測資料顯示：30～歲組（2516例，占發病總數14.43%）、25～歲組（2512例，占發病總數14.41%）、40～歲組（2042例，占發病總數11.71%），35～歲組（1985例，占發病總數11.38%），這4個年齡組發病數占發病總數的51.93%。進一步降低成人HBV感染率和乙肝發病率成為廣州今后乙肝防控的重點工作之一。美國目前已在成年人高危人群中建議HepB接種，包括居住在乙肝高發地區的家庭成員、家里有HBsAg攜帶者的家庭成員、血液透析器官移植人員、與HBsAg陽性人員有性關系者且有多個性伴侶的、靜脈吸毒人員、暴露于血液的高危人群、HIV感染者成年人發病居多根源是嬰嬰幼兒期和青少年期未產生抗體或未免疫而感染HBV所致，及時發現未免疫人和低應答者進行HepB補種，可減少感染HBV的機，進而降低乙肝發病率。但是，在HBsAg流行率≥8%的地區，WHO不建議開展成年人群的強化免疫[12]，另外根據我國的HBV流行趨勢、乙肝疫苗生產能力、衛生經濟效益評價的現狀，目前不需要對成人廣泛接種，而應加強對高危和重點人群開展HepB免疫，提高這些人群的乙肝疫苗免疫覆蓋率[13]。

對于接種時間較長的人群是否進行加強免疫仍存在爭議。是否開展加強免疫需要考慮各種因素，如衛生效益因素、疫苗成本效益等，合理的配置和使用有限的衛生資源。目前的預防策略不主張一般人群進行表面抗體監測及疫苗加強，但對高危人群可進行表面抗體滴度監測，若抗-HBs＜10 mIU/mL，建議加強免疫[14-15]。