口服氨甲環酸片及復方甘草酸苷片治療黃褐斑臨床療效分析

謝培煜，李志民，王雅麗

（泉州市皮膚病防治院，福建 泉州，362000）

黃褐斑是一種獲得性色素性皮膚疾病，常表現為影響容貌的面部片狀淺棕色或棕色斑片，嚴重困擾著廣大患者，給患者帶來焦慮、不自信、抑郁、影響患者的工作與生活。發病機理不完全清楚。近年來發現與皮膚屏障功能下降，黑素屏障功能減弱，黑素代謝紊亂等相關[1]。筆者采用口服氨甲環酸片及復方甘草酸苷片治療黃褐斑，療效確切、方便安全、患者滿意度高，具體報道如下：

1 臨床資料

所有54例患者均是參照2003年中國中西醫結合學會皮膚性病專業委員會制定的標準[2]，于2016年1月-2017年6月確診的我院激光美容門診的女性黃褐斑患者。排除標準：（1）妊娠和哺乳期婦女，有婦科疾病、月經不規律者（2）合并其他心血管及肝腎疾病的，特別除外有血栓、心梗、心絞痛等病史；（3）不能按期隨訪，依從性差的，心理預期值太高的；（4）面部合并其他色素性疾病的；（5）近期有做過激光或其他藥物治療的。（6）查凝血酶原時間異常者。治療前填寫問卷調查表，了解患者的可能誘因：日曬占60.3%，干性皮膚55.9%，不當使用化妝品27.5%，有遺傳因素的24.4%，睡眠差5.7%，不明原因11.6%。有同時2個及2個以上誘因的占63.5%。隨機分為A、B二組每組27例。A組患者年齡為23--50歲，平均35.37±3.83歲，病程為3--15年，平均（5±4.53）年。臨床分型①蝶形型15例②面上部型8例③面下部型1例④泛發型3例；B組患者年齡為24-55歲，平均（36.43±2.83）歲，病程為3-14年，平均（6±3.53）年。 臨床分型①蝶形型16例②面上部型8例③面下部型1例④泛發型2例。二組患者在年齡，病程，分型，病情上無明顯差異（P＞0.05）。所有患者自愿參加實驗，并簽署知情同意書。

2 方 法

2.1 藥 物

氨甲環酸片，生產公司為湖南洞庭藥業股份有限公司，國藥準字H43020564；復方甘草酸苷片，生產公司為樂普藥業股份有限公司，國藥準字H20073723。

2.2 具體步驟

A組：27例，口服氨甲環酸片 0.5mg qd，維生素C 片0.3 tid，療程5個月，特別吩咐氨甲環酸片在月經期間停藥，月經期結束后第二天繼續口服，療程結束2個月后來院復查。

B組：27例，B組在A組治療基礎上，頭3個月加口服復方甘草酸苷片1片(75mg) tid。兩組均做好科學宣教:在出門前半小時涂防曬劑（SPF30，PA-- PA），外出超過3小時，需補涂防曬劑；停用不可靠的護膚品，涂滋潤面霜（醫學護膚品）；注意休息；合理膳食等。

兩組均進行月度隨訪，均由同一個人在同一個位置同樣光源下拍照。

2.3 療效判定標準：

按照《中國黃褐斑專家治療共識》 2015年版中的療效判定標準[3]進行評價

(1)醫生整體評價（PGA）：根據色斑治療后殘留情況，計為0～6分：0分為完全清除（100%）或僅殘留極少的色素沉著，1分為色斑基本被清除（≥90%），2 分為色斑明顯改善（75%～90%），3分為中度改善（50%～74%），4分為輕度改善（25%～49%），5分為無改善（＜25%），6分為較治療前加重。得分為O-3分總例數計入總有效率。

（2）患者滿意度調查表 患者在療程結束和療程結束后2個月填寫滿意度問卷進行評估，評價內容包括色斑變化，膚色是否提亮，一個月有無覺得色斑減退。非常滿意（色斑減少75%以上）、滿意(色斑減少50-75%)、一般（色斑減少25%-50%）、不滿意（色斑減少25%）統計滿意率。

（3）比較2組的副作用及復查凝血酶原時間。

2.4 統計學方法

數據采用SPSS19.0軟件進行處理。兩組間采用χ2檢驗來比較,P＜0.05為差異有統計學意義。

3 結 果

3.1 治療結果

兩組療程結束后比較總有效率。 PGA＜3分者為計入總有效率。

A組總有效率為66.67%，低于B組，B組總有效率的88.89%。兩組比較有顯著性差異，有統計學意義（P＜0.05）見表1。

3.2 患者滿意率及起效時間

表1 兩組患者PGA，總有效率 （例，%）

A組6例(22%)非常滿意（色斑減少75%以上），B組15例(55.56%)非常滿意；48.14%的A組患者在治療1個月后明顯感覺色斑減退，81.48%的B組患者在治療1個月后感覺色斑減退。B組起效比較快，滿意率更高，見表2。

3.3 不良反應及復發情況

表2 患者滿意率（例，%）

A組、B組各1例有輕微的胃腸反應（惡心），A組中1例月經量偏少，B組中1例月經不規則，考慮可能與口服氨甲環酸有關，但影響不大，患者均無退出研究。復查凝血酶原時間均無異常。1例A組患者停藥后感覺色斑較服藥時加深，但是比治療前淺。B組沒有出現復發。

4 討 論

黃褐斑病程長、治療困難、患者精神壓力大，就診時寄希望醫生給予最好最快的治療。一般首次就診咨詢激光（強脈沖）治療并要求去除色斑占門診的65%以上。但因為使用激光、強脈沖治療費用高，且發生反彈及炎癥后沉的風險高，患者接受規范激光、強脈沖治療的依從性并不高。探究安全、有效、經濟、方便口服藥物療法很有意義。目前認為黃褐斑可能發病誘因與生活中紫外線暴露，遺傳，壓力，不當護膚，體內激素水平改變（本研究中剔除懷孕及婦科病患者）等密切相關[3]。國內外學者[4-6]發現TLR2和TLR4在黃褐斑患者色斑中呈表達陽性，提示黃褐斑發生可能有TLR介導的免疫反應因素；不恰當皮膚護理破壞皮膚屏障，嚴重引起化妝品皮炎，局部皮膚菌群失衡，破壞皮膚血管內皮功能，均能誘發黃褐斑；日曬、紫外線可促使角質形成細胞中促黑激素、內皮素-1、一氧化氮、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子等多種細胞因子的分泌，從而增加了黑素的活性，產生過多的黑素。因此抗炎癥反應，修復皮膚屏障，抑制黑素生成，促色素代謝是治療的主要策略。

復方甘草酸苷片三個主要成分為甘草酸苷、甘氨酸、半光氨酸[7]。1）它具有很強抗炎抗變態反應，是廣大皮膚科醫生熟知的 。2）甘草酸苷能減弱紫外線對皮膚的損害，抑制毛細血管擴張，還能抑制皮膚表面細菌，維持皮膚微生態平衡。3）半光胱氨酸是一種還原劑，可參與細胞的還原過程。何黎教授提出對于黃褐斑分型論治,治療早期要以修復皮膚屏障,抗炎為主[8]。王潔、趙菊花采用復方甘草酸苷片結合康復新液治療黃褐斑[9]取得良效；白飛昂、胡志奇采用Medlite C6Q-開關Nd:YAG 激光聯合復方甘草酸苷、維生素C 治療中老年黃褐斑的有效率遠遠高于單純給予Medlite C6Q-開關Nd:YAG 激光療法[10]。劉雨萌，李影影等通過實驗證明甘草的主要活性成分對酪氨酸酶的抑制作用[11]。均為本實驗中復方甘草酸苷片的使用提供了理論與臨床實踐的基礎。氨甲環酸(妥塞敏)治療黃褐斑早在39年前日本就報道了。接下來30幾年的時間中外學者[12-13]對氨甲環酸治療黃褐斑進行了大量的研究。發現了可能的機制：1）通過抑制纖溶酶原- 纖溶酶系統干擾黑色素細胞。2）因為化學結構相似可通過競爭酪氨酸結合位點，降低酪氨酸酶的活性，從而抑制黑素細胞活性，減少黑素合成與轉運，促進黑素降解。但是目前氨甲環酸使用說明書中仍未把黃褐斑列為適應癥范圍，使用時需做好醫患溝通，提高依從性。使用前詢問有無血栓，心梗，心絞痛等病史，做血常規，凝血酶原時間等篩查，簽好知情同意書。只要做好詳細的解釋工作，選擇合適的患者，患者依從性就能提高。本研究所有患者無一人退出。作為治療出血性疾病時氨甲環酸常規劑量為一天2-6g，可以出現以下如惡心、嘔吐、腹瀉、心慌、頭痛的副作用。本研究中54例患者僅有2例有輕微的胃腸反應（惡心），1例月經量偏少，1例月經不規則。查凝血酶原時間均未出現異常?？梢钥闯鲈谑褂冒奔篆h酸0.5 g/天時沒有明顯副作用。

本研究中通過患者問卷調查發現發病誘因中日曬占60.3%，干性皮膚55.9%，不當使用化妝品27.5%，數據與國內研究相近[3]均易引起皮膚屏障破壞，皮膚炎癥反應。將經典的口服氨甲環酸治療黃褐斑結合復方甘草酸苷片聯合治療，抑制抗炎反應，修復屏障，穩定皮膚黑素功能，對于色斑生成的誘因進行干預，對生成的色素清除、促代謝，標本兼治，總有效率較單純口服氨甲環酸明顯提高。因此口服氨甲環酸片及復方甘草酸苷片治療黃褐斑療效確切、方便安全、患者滿意度高，值得臨床推廣。