壞死性小腸結腸炎早產兒臨床特征及危險因素分析

屈小莉，張素娥，方 圓，萬國斌

(南方醫科大學附屬深圳市婦幼保健院，廣東 深圳 518048)

壞死性小腸結腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)是目前臨床上常見的一種新生兒胃腸道疾病，可危及新生兒生命，在我國的發病率高達10%，其中在早產兒中NEC的發病率占的比例最大[1]。研究指出，NEC的發病與多種原因密切相關，包括：出生體重偏低、早產、敗血癥、產后窒息情況、有無母乳喂養、輸血等[2-4]。Sánchez-Tamayo等[5]研究指出母孕期肝內膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)等也與NEC緊密相關。本研究對65例NEC早產兒和130例同期非NEC早產兒作進行對照研究，并對NEC早產兒臨床特征及影響疾病發生發展的因素進行分析。

1資料與方法

1.1一般資料

隨機選取南方醫科大學附屬深圳市婦幼保健院2013年6月至2015年12月NEC早產兒65例作為試驗組和同期非NEC早產兒130例作為對照組，并收集ICP、輸血、敗血癥、新生兒窒息、新生兒呼吸窘迫綜合征(neonatal respiratory distress syndrome，NRDS)、是否呼吸機支持、是否臍靜脈置管(umbilical vein catheterization，UVC)、喂養方式(母乳喂養或強化母乳喂養)、重組人類促紅細胞生成素(recombinant human erythropoietin，rhEPO)的使用等相關因素。所有研究對象的監護人均知情同意。

1.2病例納入標準

試驗組：符合邵肖梅等2012年主編的《實用新生兒學》(第4版)中NEC早產兒診斷標準，2013年6月至2015年12月于深圳市婦幼保健院NICU病房住院，胎齡≤32周者；對照組：于本院住院的同期非NEC早產兒，胎齡差距≤7d，出生日期差距≤30d，出生體重差距≤80g者。

1.3病例排除標準

新生兒有先天性疾病，包括免疫缺陷、遺傳代謝疾病、嚴重肝腎功能損傷及消化系統疾病。

1.4相關影響因素的定義及標準

引起NEC的危險因素主要包括以下幾點[6-7]:

ICP：早產兒出現皮膚瘙癢、肝功能缺陷及膽汁酸過高等臨床癥狀。

新生兒窒息：由新生兒缺氧而引起的全身性臟器功能衰竭損傷。

輸血：給予新生兒輸入懸浮紅細胞1d內出現NEC的早產兒。

敗血癥：根據臨床診斷或血培養2次陽性診斷敗血癥。

呼吸窘迫：①有呼吸困難表現，呼吸急促，心率(heart rate，HR)>60bpm，伴呼氣性呻吟，吸氣三凹征，呼吸困難表現進行性加重;②胸部X線提示為NRDS。

呼吸機支持：使用頭罩吸氧(FiO2≥50%)時仍有呼吸困難表現，并且不能滿足血氧飽和度維持于88%～92%。

臍靜脈置管(UVC)：選取目標為出生體重≤32w且出生體重≤1.4kg者，置管方法及步驟按金漢珍等2003年主編的《實用新生兒學》(第3版)有關內容進行操作。

喂養方式：母乳喂養，強化母乳喂養(全天胃腸道喂養≥100mL/kg時起添，起初半量強化喂養，1w后漸至足量強化喂養)。

rhEPO：生后2w，需呼吸機支持的患兒病情相對穩定后開始給予促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)，250～300IU/kg每周3次皮下注射。

1.5統計學方法

2結果

2.1兩組一般資料的比較

兩組患兒的胎齡、出生體重、性別、分娩方式及產婦年齡比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

表1 試驗組和對照組一般資料的比較結果

2.2 NEC的臨床表現及轉歸

試驗組患兒發病時間為出生后3～28d，平均(14.5±8.9)d，胎齡≤32w者的NEC發病平均天數為16d。NEC在10月至次年4月發病率最高，7月發病率最低。試驗組患兒采取積極有效的保守治療，包括禁食、胃腸減壓、使用抗生素、糾正水電解質紊亂及維持酸堿平衡；其中有6例患兒出現腸穿孔，繼發急性腹膜炎，需轉外科手術治療。本次樣本含量中，48例患兒經保守治療后治愈出院，17例患兒轉外科保守或手術治療。

2.3兩組單因素分析

經單因素分析發現，兩組的ICP、輸血、敗血癥、新生兒窒息、NRDS、呼吸機支持差異均有統計學意義(均P<0.05)，而UVC、母乳喂養、母乳強化劑、rhEPO差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表2。

2.4多因素Logistic回歸分析

經多因素Logistic回歸分析顯示，ICP、輸血、敗血癥、新生兒窒息、NRDS、呼吸機支持均是早產兒發生NEC的危險因素(均P<0.05)，見表3。

表2兩組單因素分析結果[n(%)]

Table 2 Results of univariate analysis of two groups[n(%)]

因素對照組(n=130)試驗組(=65)χ2PICP11(8.5)10(15.4)6.240.02輸血12(9.2)18(27.7)7.35<0.01敗血癥25(19.2)32(49.2)10.41<0.01新生兒窒息32(24.6)35(53.8)9.25<0.01NRDS26(20.0)5(7.7)4.910.03呼吸機支持34(26.15)26(40.0)3.240.04UVC33(25.38)18(27.7)0.120.73母乳喂養11(8.46)6(9.23)0.250.81母乳強化劑76(58.46)40(61.54)0.740.32rhEPO30(23.1)16(24.6)1.040.39

表3多因素Logistic回歸分析結果

Table 3 Results of multivariate Logistic regression analysis

3討論

3.1 NEC發病的季節特點與發病時間

有研究指出，NEC在1月發病率最高，在7月發病率最低，其中新生兒NEC發病時間與出生體重和胎齡有關，低出生體重兒及早產兒發病稍晚，胎齡<28w者多發生在生后3～4w[8]。本研究發現NEC在10月至次年4月發病率最高，7月發病率最低。由此可知NEC的發病與周圍環境溫度密切相關，周圍環境溫度過低是NEC發病的危險因素，適度保暖則是NEC發病的保護因素。故早產兒特別是早期早產兒，極低、超低出生體重兒應嚴格參照出生孕周、生后天數及體重進行暖箱溫濕度調節[9]。有研究指出，早產兒NEC發病時間為出生后3～27d，平均(15.5±9.1)d，胎齡≤32w者的NEC發病平均天數為17d[10]，與本研究結果基本一致。鑒于此，亦應積極注意中晚期早產兒出暖箱后最初階段的體溫調節及胃腸道管理。

3.2 NEC發病的危險因素

ICP是妊娠中、晚期特有的不良反應之一，皮膚瘙癢、膽汁酸增加、黃疸現象為其主要的臨床癥狀，不利于胎兒的正常發育，增高了胎兒的發病率，使胎兒出現早產、羊水糞染及宮腔內壓力增大等不良反應，嚴重者可導致胎兒死亡，且具有復發性，即當分娩結束后皮膚瘙癢、膽汁酸增加、黃疸等典型的臨床癥狀會快速消失，但是當再次發生妊娠時這些典型癥狀就會復發，且具有一定的種族、地域差異[11]。本研究發現ICP是NEC發病的危險因素，其原因是ICP引起膽汁酸濃度急劇增加，使暴露在羊水內的胎盤絨毛靜脈的收縮力增加，造成胎兒血供顯著減少，最終導致胎兒腸管內微循環發生障礙而引起血栓甚至是壞死，從而使腸黏膜產生的自由基急劇上升，其為引發NEC的基本病理過程。

早產兒在輸血24h內發生NEC的幾率最高，由于輸血治療引起新生兒體內血液的分布發生改變，輸血在引起腸系膜的血供發生改變的同時也使腸系膜的自由基顯著增加，導致再灌注損傷[12]，其與本研究發現輸血為NEC發病的危險因素一致。

敗血癥可引起細菌在血液中大規模的繁殖生長，使大量的毒素殘留在血液中，通過血液循環作用于胃腸道中，從而產生更多的細胞因子，最終使機體的負反饋功能失調，導致腸黏膜的缺血壞死，喪失腸道的屏障作用[13]。

新生兒窒息和NRDS均可引起機體潛水反射，體內的血供重新分布暫時性地擺脫了機體缺血缺氧的狀態，造成胃腸道血供明顯下降，血管痙攣，腸管微循環障礙致腸管淤血、壞死[14]。有動物實驗發現，缺氧是導致腸道損傷及其進展的主要原因[15-16]。

呼吸機支持在臨床上主要用于治療新生兒NRDS等新生兒危重癥。呼吸機使用是一種侵入性治療手段，破壞了正常呼吸道的屏障功能，加上機械通氣危重新生兒抵抗力低下，感染仍為呼吸機最為多見的并發癥。呼吸機的使用是導致NEC的危險因素，這與本資料結果相符。機械通氣時間越長，感染發生率越高，臨床上應嚴格把握上機指征，加強氣道管理，做好消毒隔離，盡早撤機是降低感染發生的關鍵。

3.3 NEC的保護因素

母乳中的一些有效成分通過相互協同作用對預防和治療NEC有重要作用，但確切機制尚未完全明確。母乳以其獨特的組成成分及免疫保護功能成為早產兒喂養的最佳選擇。過去50年，許多研究證明母乳中乳鐵蛋白(LF)可以提高新生兒腸道免疫功能。對極低體重兒(very low birth weight，VLBW)和早產兒早期腸內補充牛LF可以降低晚發型敗血癥和NEC的發病率[17-18]。盡管生后初期新生兒攝入的奶量較少，但是初乳中的LF含量很高，可達9g/L；成熟乳中LF的含量下降至2～3g/L，然而持續母乳喂養的早產兒所吸收的LF量仍然很高[19]。近來研究表明，人乳中起保護作用的關鍵成分很可能是表皮生長因子[20]。但迄今為止，仍然缺乏高質量的母乳與配方奶對新生兒NEC發病率及死亡率影響的隨機對照研究，推薦人乳喂養的主要證據來源于捐贈乳與配方奶的比較研究結果[21]。因此本院建立母乳庫，積極推廣母乳喂養，全部早產兒力爭采用純母乳早期開奶(12h內)，母乳不足者予以早產配方奶補充喂養。針對出生胎齡<32w且體重<1.5kg者，采用以68早產奶(68kcal/100mL)開奶，至攝入量達每次6～8mL后，逐漸轉為81早產奶(81kcal/100mL)繼續喂養，以降低滲透壓早期喂養對胃腸道的影響。本院2013年至2015年NEC發病率平均7%～8%，考慮與合理避免高危因素，積極趨向保護因素相關。

rhEPO是一種糖蛋白激素，具有抑制紅系祖細胞凋亡、刺激紅系定向干細胞的增殖與分化作用，臨床已廣泛應用于各種原因引起的貧血。Kling等(1998年)通過動物試驗證實，rhEPO可減少腸道丙二醛(malonaldehyde，MDA)及白介素(IL)-8的產生，抑制NO的大量生成和減輕腸上皮細胞的脂質過氧化，rhEPO對腸道的作用為其可能存在的預防NEC的發生提供了分子學基礎。

3.4爭議因素

UVC在極低、超低出生體重兒早期救治中應用廣泛。本院有資料中顯示UVC出現腹脹10例，約占20%，除3例發生在置管早期未能完全除外與導管關系而拔管外，其余均在生后1w發生，且調整喂養方案后腹脹緩解，故UVC一直使用，順利過渡至經外周中心靜脈置管(PICC)。楊秀琴等(1997年)研究認為早產兒免疫力低下，UVC介入性操作可增加感染的發病率，影響經胃腸喂養。但也有學者認為導管的保留不是引起感染的獨立高危因素，UVC保留<14d是安全的[22]。本院資料中發生5例NEC，約占8%，在使用抗生素后均能繼續留置UVC或安全過渡至PICC，故本資料結果顯示UVC與NEC的發生無直接關系，這與Davey等(1994年)的研究結果一致。

早產兒對蛋白質的攝入需求量與體重成反比，體重越低，蛋白質需求量越大。即使達到全胃腸道喂養，人乳中蛋白質、鈣和磷的含量也較難維持其組織生長和骨礦物質沉積的需求。目前有研究認為，母乳強化劑可提高母乳中蛋白質、鈣和磷的含量，進而可有效改善早產兒發育，并且不增加早產兒喂養不耐受和NEC發病率[23]。另Brown等[24]的Meta分析結果表明，強化母乳喂養可有效改善早產兒早期發育的證據較低，該喂養方式不增加早產兒NEC發病風險的證據也較低。由于母乳強化劑價格昂貴，目前臨床尚未廣泛使用，其生物安全性仍待進一步明確。

綜上所述，早產兒發生NEC的幾率與ICP、輸血、敗血癥、新生兒窒息、NRDS、呼吸機支持密切相關；而母乳喂養、rhEPO的使用則成為NEC保護因素，UVC及母乳強化劑的使用對NEC的影響仍存爭議。在臨床工作中可通過控制高危因素，積極預防并發癥及增加保護因素以減少NEC的發生率。鑒于本研究樣本量不足，NEC病例多為Ⅰ～Ⅱ級，且對Ⅰ級NEC的定義欠確切，不排除疑似NEC病例誤診腸炎而干擾本研究數據的準確性。因此有待今后進一步深入研究。