本土抗癌藥如何崛起

張曙霞

“只有中國的藥品真正實現自主研發、質量提升，才能對進口藥形成替代作用，從而倒逼進口藥降價，為患者減負。”信達生物董事長俞德超說。

經過多年積累，國內制藥企業從原料藥，低端制劑到高端制劑。從仿制到仿創再到突破性創新，其創新能力正在步步進階。

經過多年積累，國內制藥企業從原料藥、低端制劑到高端制劑，從仿制到仿創再到突破性創新，其創新能力正在步步進階。與此同時，大量尖端人才投身國內新藥研發，加大研發投入著眼未來的企業越來越多，政策鼓勵創新并為創新藥審批開辟綠色通道，多重利好之下，本土抗癌創新藥呈井噴之勢。

中金公司近日發布的《中國創新藥十年展望》提到，到2030年，以研發出的“新活躍成分”計算，中國對全球醫藥創新的貢獻，將從目前的2%提高到12%，進入全球第二梯隊。中國企業在全球醫藥研發金額中的占比，將從目前的5%提高到20%，超過英國而位居第二位。中國將每年產生1-2個首創新藥（first-in-class），未來十年將出現3-5個全球銷量超過10 億美元的重磅炸彈，創新藥銷售的20%將來自海外市場。

前景大好，但與發達國家相比，當下的差距依然顯著。多位業內人士認為，我國新藥研發處于以仿制為主到仿創結合的階段，仍以快速跟隨為主，缺乏突破性創新。此外，創新藥熱門領域扎推的問題也值得警惕。

“基礎研究不加強，將一直受制于人。”波士頓咨詢公司合伙人兼董事總經理吳淳在近日召開的論壇上表示，沒有新靶點發現，沒有基礎機理發現，沒有顛覆性治療方式的突破，我國走不出仿創的步驟。

受制于人

從臨床應用看，目前國內癌癥患者治療以傳統化療藥和靶向藥為主。

“國內化療藥質量療效和安全性已漸接近國際水平，但相對高端的靶向抗癌藥主要依賴進口。”上海市第十人民醫院腫瘤科主任許青說。

據業內人士分析，財政部公布的增值稅政策覆蓋的103個品規的抗癌藥制劑中，國內企業的產品92.3%為傳統化療藥，個別產品存在嚴重的低水平重復現象，如氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、替加氟等產品獲批廠家數都超過20家。而在抗腫瘤創新藥及高端仿制產品方面仍顯不足，有61%的靶向抗腫瘤藥物未實現國產。

以發病率和死亡率較高的肺癌為例，非小細胞肺癌占所有病例超過80%，全球范圍內治療非小細胞肺癌的靶向藥約16種，國內上市的有5種，分別為埃克替尼（凱美納）、吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特羅凱）、奧希替尼（泰瑞沙）及安羅替尼（福可維）。除了埃克替尼和安羅替尼分別由國內的貝達藥業、正大天晴研發，其余3種均為進口藥。

“中國的新藥研發仍以快速跟隨為主，突破性創新相對缺乏。”吳淳介紹，據不完全統計，本土領先藥企臨床Ⅰ-Ⅲ期共有257個在研項目，其中254個均是成熟靶點，僅有3個新靶點。

“作為目前國際上最先進的癌癥治療藥物，單克隆抗體藥是各國爭相搶占的戰略發展制高點。”信達生物董事長俞德超說，由于綜合創新能力的限制，中國的生物藥發展與國際先進水平還存在很大的差距。

俞德超介紹，從生物藥、抗體藥的滲透性、可及性來看，2017年全球最暢銷的十大藥品中有8個生物藥，其中6個單克隆抗體藥。例如，美國生物技術巨頭艾伯維的阿達木單抗（修美樂） 銷售額高達184億美元。在中國市場，2017年最暢銷的十大藥品中沒有一個生物藥。而中國現有的10個國產單克隆抗體藥中，9個是仿制藥，只有一個是中國原創，銷售情況還不容樂觀。

從生物藥、抗體藥的產能來看，利用生物反應罐懸浮培養細胞生產抗體抗原等產物是生物制藥的核心技術之一，這是衡量一個國家生物藥產業水平的重要標志。目前美國生物反應罐的產能規模是320萬升，韓國是77萬升，中國只有5萬升。

“創新是人做出來的，也是錢堆出來的，尤其是基礎研究。”吳淳說，新靶點、顛覆性治療方式的突破一定取決于基礎研究領域的投入。

國家衛健委副主任曾益新表示，我國將加大國家科技計劃對抗癌藥研發的支持力度，優先支持臨床急需抗癌藥研發，鼓勵新靶點、新機制抗癌藥研究和原始創新。

同時，國內不少創新藥企研發投入也正以兩位數的幅度持續增加，但和羅氏、輝瑞、默沙東等全球制藥巨頭動輒數十億美元的投入相比，這樣的追趕步伐尚不足夠。

追趕

2008年我國啟動實施了“重大新藥創制”科技重大專項。據曾益新介紹，目前已累計立項腫瘤防治藥物相關課題703項，中央財政經費投入合計25.97億元，占總立項課題數的39.53%。一批抗腫瘤創新藥物獲批上市，有6個抗腫瘤藥獲得I類新藥證書，其中化藥5個（阿帕替尼、西達本胺、海姆泊芬、雙環鉑、埃克替尼），生物藥1個（尼妥珠單抗）。

“新藥專項將于2020年結束，衛健委正在積極會同科技部、財政部、發改委研究梯次接續方案，爭取在‘十四五繼續對包括抗腫瘤藥物在內的中國新藥研發起到引領和支持作用。”曾益新說。

與此同時，大量尖端人才成為新藥研發、商業發展和投融資帶頭人。經過多年的資金、技術、人才積累，國內企業正逐漸取得抗癌藥技術、市場的突破。

例如，貝達藥業研發的埃克替尼，是我國第一個具有自主知識產權的小分子靶向抗癌藥，結束了該領域完全依賴進口的歷史;恒瑞醫藥的阿帕替尼是全球首個在晚期胃癌被證實安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物，上市第一年即獲得超過3億元的銷售業績;微芯生物研發的西達本胺，是全球首個治療復發及難治性外周T細胞淋巴瘤的口服藥物，更是全球首個授權美國等發達國家專利使用、全球同步開發的中國原創化學新藥。

針對國際重磅原研藥，國內藥企快馬加鞭開展生物類似藥研發，取得了可觀的進展。

例如，羅氏的利妥昔單抗（美羅華）是非霍奇金淋巴瘤最有效的藥物之一，該藥2017年全球銷售額為75億美元，中國市場約為1.6億美元。目前，復宏漢霖研發的利妥昔單抗上市申請被列入優先審評，而信達生物和神州細胞工程的在研產品均已進入Ⅲ期臨床試驗。

又如，乳腺癌“救命藥”曲妥珠單抗（赫賽汀），2017年總銷售額達74.41億美元，是中國銷量第二的抗腫瘤藥。復宏漢霖、嘉和生物及安科生物的生物類似藥都進入了Ⅲ期臨床試驗，正在爭相成為首家獲批上市的產品。

再如，治療晚期肺癌的貝伐珠單抗（安維汀）2017年全球銷售額為70.96億美元。信達生物、齊魯制藥針對非小細胞肺癌適應癥的生物類似藥研發于2016年先后進入臨床Ⅲ期，預計2018年或2019年上半年提交新藥申請。復宏漢霖針對結直腸癌適應癥于今年3月進入臨床Ⅲ期。

“同類產品國內外首次上市時間差正在縮短，從小分子時代的10-15年，縮短至免疫治療時代的4年，國際同步趨勢初現。”中國醫藥創新促進會執行會長宋瑞霖說。

在被視為最有潛力治愈惡性腫瘤的免疫治療領域，中國極有可能與跨國藥企同臺競技。尤其在明星品種PD-1/PD-L1藥物方面，國內更是掀起了烈火烹油的研發競賽。

目前全球范圍內已有5個PD-1/PD-L1藥物上市，這幾個藥只用了3年時間銷售收入就超過100億美元，增長極其迅猛。

今年6月15日，百時美施貴寶的納武利尤單抗（Opdivo）在國內獲批上市，用于局部晚期或轉移性非小細胞肺癌成人患者，成為國內首個也是目前唯一獲批上市的PD-1藥物。

從本土PD-1藥物申報進度看，君實生物的特瑞普利單抗、信達生物的信迪利單抗、恒瑞醫藥的卡瑞利珠單抗處于第一梯隊，先后于今年三四月份申請上市，且均被納入優先審評。

根據信達生物招股書，與現有已批準的PD-1藥物相比，預計信迪利單抗在相同或更低的劑量水平及相同或更低的給藥頻率下可取得更好的治療效果，預計于2019年上市。

未來，海外巨頭和國內新秀誰能更快在抗癌生物藥領域跑馬圈地，還需拭目以待。“進口原研藥降價，對國內創新藥企形成競爭壓力，將進一步倒逼我們加速研發與創新。”俞德超說。

“紅海”

方興未艾之時，國內創新藥熱門領域扎推的問題不容忽視。

目前，國內生物藥同靶點申報扎堆嚴重，既包括以曲妥珠單抗、貝伐珠單抗為代表的生物類似藥，也包括以PD-1/PD-L1和CAR-T為代表的一線創新藥。

例如，根據藥智網數據，截至7月11日，共計有33個CAR-T、60多例PD-1/PD-L1項目正在進行臨床試驗。國內投入該領域的藥企更是有幾百家。有業內人士稱，“尚未上市，就已經從藍海變成紅海。”

每一項臨床試驗背后，都是大量研發資金、技術和人員投入，同時也面臨著長周期、高失敗率的巨大風險。

“生物類似藥在研廠家太多，PD-1/PD-L1雖具有龐大的市場，但國內外能上市的品種可能超過20個，激烈的營銷戰不可避免。”俞德超說，無序、破壞性的競爭格局，可能導致劣幣驅逐良幣，讓真正的創新藥無法獲得應有的回報。

百時美施貴寶中國大陸及香港地區總裁趙萍提示，生物藥生產的過程決定了產品的質量，技術要求高，需要給予足夠的關注。

據了解，由于生物類似藥在細胞中的生產，其有效性和安全性可能因批次而異，開發過程中對質量和關鍵技術的控制至關重要，細胞培養、產品加工和純化、儲存等諸多步驟都會影響最終結果。

行業經驗表明，只有不到10%的I期臨床品種會成功獲批上市。

“中國創新藥研發好像沒見到九死一生，這不正常。”百濟神州中國區總經理兼公司總裁吳曉濱說，如果某一天突然出現壞消息，資本市場能否承受、創新藥企能否撐住都是未知數。