創新藥是怎樣煉成的

張曙霞

今年上半年，國家藥監局對一些進口創新藥的審批跑出了“火箭速度”：用于預防宮頸癌的九價HPV疫苗，從制藥商提交上市申請到獲批，僅用8天;用于二線治療非小細胞肺癌的PD-1單抗藥物Opdivo，從申報上市到獲批，歷時不足7個月。

與此同時，零關稅、降增值稅、醫保談判等舉措正在密集落地，進口抗癌藥在中國上市、供應、采購等各環節的梗阻逐一被打通。

今年上半年，用于預防宮頸癌的九價HPV疫苗，從制藥商提交上可丁申請到獲，批僅用8天。

“擴大開放，是要通過開放提高國內醫藥創新能力?！敝袊t藥創新促進會執行會長宋瑞霖表示，國家對進口抗癌藥打開大門的同時，需要做好配套安排，建立自身吸引力。

亞盛醫藥董事長楊大俊認為，研發、臨床試驗、支付體系支持等環節構成了創新藥的生態體系，無論哪個環節缺失，都會導致國內創新藥在3-5年內難有突破。

大門開啟

進口創新藥進入國內市場的流程正在不斷簡化。

此前，國外臨床試驗數據完全不被認可，外國藥品即使已上市也要在中國重新進行臨床試驗。近10年來，進口藥在中國上市時間平均比歐美晚5-7年。

為讓國內患者盡快用上國外創新藥，國家層面出臺多項政策，通過調整進口藥審批程序、建立優先審評機制、取消進口化藥逐批強制檢驗等舉措，加快了進口抗癌藥上市進程。

國家藥監局藥化注冊司副司長李金菊公開的數據顯示，2017年批準進口抗癌藥臨床試驗的平均時間為114天，比2014年縮短129天;批準進口抗癌藥上市的平均時間為111天，比2014年縮短309天。

更大力度的改革舉措是，今年5月，國家藥監局會同國家衛健委發布公告提出，對于境外已上市的包括抗癌藥在內的尚缺乏有效治療手段的嚴重或危及生命疾病的治療藥品、罕見病藥品，同時經研究確認不存在人種差異的，申請人無需申報臨床試驗，可直接以境外試驗數據申報上市。

7月10日，國家藥監局發布《接受藥品境外臨床試驗數據的技術指導原則》，對接受境外臨床試驗數據的適用范圍、基本原則、完整性要求、數據提交的技術要求以及接受程度均給予明確。該舉措有望讓進口藥在國內上市的時間縮短1-2年。

“境外新藥能更快在中國上市，對患者是重大利好?！彼稳鹆卣f。

流程優化

為讓國內患者盡快用上國外創新藥，國家層面出臺多項政策，通過調整進口藥審批程序建立優先審評機制等舉措。加快了進口抗癌藥上市進程。

有業內人士擔心，對進口藥有一系列優惠政策，而國內的審評審批和支付體系改革舉措還未及時落地，不僅可能導致國外的藥不來中國做臨床試驗，更嚴重的是，國內創新藥企可能選擇去國外做臨床，再以進口藥的身份進入中國市場。

宋瑞霖表示，這可能會造成國內創新藥研發的空心化，過去以仿制藥為主導致國內臨床試驗水平低下的問題，也難以得到解決。

“對國內創新藥企而言，加快審評審批速度比什么都重要。”亞盛醫藥董事長楊大俊說。

近年來，隨著醫藥創新政策改革的深化，我國藥品監督與審批環境已逐步優化。例如，在鼓勵創新的原則下，藥審新規重新定義新藥概念，建立溝通交流和專家咨詢委員會制度，加快新藥臨床試驗和上市審批，對臨床急需的創新藥物建立優先審評機制。而且，國家藥監局加入ICH（國際人用藥品注冊技術協調會），讓中國審評標準對接國際。

但多位業內人士表示，改革措施很多，但受各種因素影響，實際效果還有待進一步優化。

首先，“國內倫理委員會專業水平和科研水平還不夠，并不具備審查新藥臨床試驗的能力。”楊大俊表示，目前，倫理審查的工作由醫院承擔，但不少醫院對此積極性不高，審查結果也比較模糊，而且醫院的倫理委員會開會頻率較低。

據了解，在倫理審查環節，至少要花費兩三個月的時間。楊大俊建議，臨床試驗審批和倫理審查平行進行，不將倫理通過作為藥監局審批的前提。

其次，在不少業內人士看來，按照有關規定，涉及外資制藥企業的臨床試驗，均需要向遺傳辦申請批件的要求存在爭議。既往只有標本出口的臨床試驗受影響，而現在所有涉及外資的臨床試驗都受影響，這個范圍涵蓋了臨床試驗申辦方、合同研究組織（CRO）及中心實驗室等。

“比如藥企是內資企業，但承接臨床試驗的CRO可能有外資背景，也要通過遺傳辦審核。”楊大俊認為這沒有道理。

不少企業反映，遺傳辦審核缺乏明確依據和標準，導致流程困難重重?！耙话銇碚f，由于這項審批，整個臨床試驗項目啟動至少會延遲3-6個月?！睏畲罂〗ㄗh，從兩方面優化這一制度。

一是根據臨床試驗內容決定是否要經過遺傳辦審批，比如涉及到大規模遺傳學檢測，對上萬人某種基因、易感性檢測，需要通過遺傳辦審批;二是借鑒美國做法，進行患者隱私立法，對臨床試驗中用到的患者血液、組織等樣本分三個層次加以保護：簡單臨床試驗，可申請豁免;做生物學的探索性研究，需經患者知情同意;用于商業開發，不僅需知情同意，還要向其付費。

宋瑞霖則建議，對人類遺傳基因的審批實行先備案后監管。

練好內功

在通往創新藥大國的路上，我國臨床試驗環節存在的短板亟待補齊。“目前，我國創新藥行業問題在于臨床研究需求激增，但供給端能力仍較薄弱?！辈ㄊ款D咨詢公司合伙人兼董事總經理吳淳說。

據她介紹，從需求端看，仿制藥一致性評價使生物等效性（BE）試驗需求大幅提升，預計2018年到2023年，BE試驗數量將保持每年1500例;同時，新藥研發加速，Ⅰ期臨床試驗數量將保持15%的復合增長速度，2023年將超過600例;同期進行國際多中心臨床試驗的需求，也會導致國內將承接的Ⅰ-Ⅱ期臨床試驗數量增加。

而供給端則顯得薄弱。從數量上看，目前國內800多家臨床試驗機構，僅1/4可開展BE/I期臨床，多數醫院床位不到20張;從質量上看，可真正滿足中美雙申報的臨床試驗機構可能不到10家，亟需提升主要研究者（PI）的水平以及流程和數據操作的規范度。

“過去國內真正做I期臨床的PI非常少，大多是替國外做臨床Ⅲ期，只是樣本的增加。而做新藥是摸著石頭過河，需要很多經驗，PI的能力水平亟待提高?！睏畲罂”硎荆绕湓趧撔滤幨状稳梭w臨床試驗（FIH）環節，不僅對PI要求很高，還需要研究機構、臨床藥理、安全評估、監管系統、質控系統等多環節的配合，而國內尚未形成完善的系統工程。

他建議，一方面要加大投入，另一方面，國內的醫學院、醫院需重視臨床試驗，特別是國內領先的醫療機構、大型綜合專科醫院，要將臨床研究放在重要位置。與此同時，還要讓創新藥有更大的獲益空間，從而激發研究者積極性。

宋瑞霖則建議，在藥品管理法中做出規定，臨床試驗實行PI負責制，將臨床設計、組織、評價的責任落實到人。另外，要加強臨床試驗與研發環節的銜接，讓臨床大夫了解藥物研發，也讓藥物研發者理解臨床的需求和規律。

“把門打開要善用一些好的制度，吸引外面的好東西進來?！彼稳鹆卣f，比如支持國內外創新藥企在國內開展臨床試驗。這方面，國外的經驗值得借鑒。據了解，日本對本土開展Ⅱ-Ⅳ臨床試驗的藥品，在調價時可以維持溢價;臺灣對本土開展Ⅰ-Ⅲ臨床試驗的藥品，藥物經濟學研究可享有最高10%的溢價。

創新激勵機制

為什么新藥如此昂貴？構成“天價”最主要因素是新藥高昂的研發成本，Tufts Medical Center的結論是，研發一個新藥的總花費大約26億美元，而且新藥研發成功率極低，成功上市的新藥還需為研發失敗的藥物買單。據業內人士介紹，國內的新藥研發成本相對要低一些，約花費10億人民幣和10年時間。

“一個國家如果對創新藥價格不能包容，那么在創新的路上是走不遠的。”宋瑞霖說，目前國內創新藥的價格形成機制和支付體系還存在缺陷，需加快健全。

有公開資料顯示，新藥上市后前5年的銷售額，中國市場是日本的1/6，是美國的1/30。

“現在批藥的不管醫保能不能進，醫保不管批了多少藥，這導致低水平重復現象嚴重，真正的創新藥很難得到支持。”宋瑞霖建議，建立藥品監管與醫保準入的有效銜接機制，縮短政府審批和患者用藥報銷之間的距離。例如，日本在藥品獲批前2個月就啟動定價程序，藥品上市到能夠報銷時間差僅60-90天。

具體而言，他建議藥監部門創新藥審批立足臨床急需、填補空白，仿制藥審批立足降低用藥成本，減少醫保基金壓力;而醫保部門則根據臨床需求及基金承受能力建立動態調整機制，給獲批藥物以穩定的市場預期，為創新藥提供市場扶持，并支持國產仿制藥實現優先替代。

宋瑞霖說，當下還應加大力度，建立并完善醫保目錄退出機制，將安全無效的神藥、再評價品種等清除出目錄，節省醫保資金。

創新藥要獲得回報，落實專利期限補償制度也頗為關鍵。

按照WTO規定，新藥具有20年專利保護期，由于需要政府審批，從申報到上市大約花費10年，所以專利期平均約10年。各國審評政策不同，新藥專利期也有差異，美國平均專利保護期是13.2年，中國是8年。

宋瑞霖介紹，一般情況下，創新藥從上市到市場成熟需要5年的培育期，如果按照10年專利保護期看，真正能夠賺錢的也只有5年。

為此，美國、日本等國對創新藥實施專利期限補償制度。中辦、國辦去年印發的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》也提出，選擇部分新藥開展試點，對因臨床試驗和審評審批延誤上市的時間，給予適當專利期限補償。

宋瑞霖透露，中國藥促會起草了專利期限補償制度試點規定，方案已報國家藥監局。其中建議，在中國做Ⅰ-Ⅲ期臨床試驗的，不分國內外企業，只要中國的專利期短于國際專利期，都可以申請補償到國際最長專利期。