阿戈美拉汀聯合重復經顱磁刺激治療老年難治性抑郁癥患者療效及其對認知功能的影響

在抑郁障礙患者中，有20%～30%經抗抑郁藥治療無效或效果不佳，屬于難治性抑郁癥(TRD)。這部分患者需要得到及時的治療，以減輕對患者的傷害[1,2]。部分患者未獲得有效治療，以至于出現消極自殺、自殘等言行，威脅著患者的生命安全，也給患者及家屬帶來精神壓力和經濟負擔[3]。當前難治性抑郁癥患者臨床治療主要以藥物治療為主，但是常規藥物治療效果并不理想。重復經顱磁刺激(rTMS)治療是一種無痛、無創傷性的神經刺激技術，盡管有大量臨床觀察和研究發現rTMS對多種神經及精神疾病有效，已被美國FDA批準的適應證是抗抑郁藥治療無效的抑郁癥患者。 臨床上使用抗抑郁藥聯合rTMS治療老年TRD研究報道較少[4，5]。因此，為了探討阿戈美拉汀聯合rTMS治療老年TRD的臨床療效，及其對認知功能、髓鞘堿性蛋白(MBP)和神經元特異性烯醇化酶(NSE)水平的影響，現將本研究報告如下。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2016年4月～2017年5月期間在江門市第三人民醫院住院的老年TRD患者共90例。納入標準：(1)患者均符合國際疾病分類第10版(ICD-10)中TRD診斷標準；(2)已使用2種及以上抗抑郁藥治療；(3)足量足療程用藥；(4)依從性良好；(5)簽署知情同意；(6)年齡均≥60歲。排除標準：(1)半年內有顱腦手術或癲癇疾病史；(2)腦內或耳蝸置入其他金屬物；(3)近1個月內有電休克治療史；(4)心電圖或腦電圖異常者；(5)嚴重自殺傾向者[6]。(6)癡呆及腦器質性疾病。用隨機抽簽法分為觀察組和對照組各45例。觀察組男27例，女18例；年齡62～87歲，平均(70.28±3.34)歲；病程1～8年，平均(4.55±0.47)年；受教育程度初中25人，高中15人，大專3人，本科及以上2人。對照組男28例，女17例；年齡64～88歲，平均(70.24±3.30)歲；病程1～9年，平均(4.57±0.50)年；受教育程度初中23人，高中17人，大專4人，本科及以上1人。兩組患者一般人口學資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究獲得廣東省江門市第三人民醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者均于治療1周前藥物清洗，清洗后給予阿戈美拉汀治療，劑量25～50 mg /d，可根據病情調整劑量，持續治療1個月。觀察組在藥物治療基礎上聯合rTMS治療，具體方法如下：患者取平臥位，全身放松；刺激頻率、強度分別為10 Hz、100%MT；刺激線圈為環形，于左前額葉背外側皮質區域進行刺激，與頭皮呈相切狀態，每次刺激1 s，間隔11 s后再行刺激，每次50個刺激串，1次/天，5次/周，持續治療4周。

1.2.2 評價指標 (1)采用簡明智能精神狀態檢查表(MMSE)對患者認知功能進行評估，包括定向力、記憶力、回憶能力、注意力、語言能力及計算力幾個維度，分別記10分、5分、3分，滿分30分，評分越高表示認知障礙越嚴重[7,8]。(2)采用Zung焦慮自評量表(SAS)測定患者焦慮水平，0～100分，臨界值為50分。得分越高，表示焦慮狀態越高。50～60分為輕度焦慮，60～70分為中度焦慮，70分以上為重度焦慮。(3)采用抑郁自評量表(SDS)測定患者抑郁嚴重程度，0～100分，臨界值為50分。得分越高，表示抑郁越嚴重。50～60分為輕度抑郁，60～70分為中度抑郁，70分以上為重度抑郁。(4)采用漢密爾頓焦慮量表(HAMA)測定患者焦慮嚴重程度，總分≤7分，沒有焦慮癥狀； 7～14分為輕度焦慮；15～21分為中度焦慮； >29分為嚴重焦慮。(5)采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17)測定患者抑郁嚴重程度，HAMD-17評分7～14分為輕度抑郁，15～24分為中度抑郁，>24分為重度抑郁。(6)采用治療中需處理的不良反應癥狀量表(TESS)評估藥物不良反應。(7)采取患者空腹靜脈血，使用抗凝管收集，并進行ElSIA熒光免疫檢驗測定患者的髓鞘堿性蛋白(MBP)和神經元特異性烯醇化酶(NSE)水平[9，10]。

1.2.3 療效評定 HAMD-17≤7分為臨床痊愈，HAMD-17減分率≥50%為有效，<50%為無效。

1.2.4 統計學方法 研究所記錄的資料均采用統計學軟件SPSS 17.0進行處理分析，計數資料以百分數表述，計量資料采用均數±標準差表示，比較采用t檢驗，重復測量的方差分析采用F檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較 經過4周治療觀察組痊愈21例(46.67%)，有效15例(33.33%)，無效9例(20.00%)，總有效率為80.00%；對照組痊愈13例(28.89%)，有效15例(33.33%)，無效17例(37.78%)，總有效率為62.22%。觀察組臨床總有效率高于對照組(χ2=5.825，P<0.05)。

2.2 兩組治療前后MMSE、SAS、SDS評分比較 治療后，兩組患者MMSE、SAS、SDS評分均較治療前降低(P<0.05)，且觀察組各項評分均低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后MMSE、SAS和SDS評分比較

2.3 兩組治療前后MBP、NSE水平比較 治療后，兩組MBP、NSE水平均下降(P<0.05)，且觀察組MBP、NSE水平低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后MBP和NSE水平比較

2.4 兩組不良反應比較 治療過程中，觀察組發生厭食1例(2.2%)，惡心3例(6.7%)，便秘4例(8.4%)，口干5例(11.1%)，出汗3例(6.7%)，視物模糊2例(4.4%)，血壓升高1例(2.2%)；對照組發生厭食3例(6.7%)，惡心1例(2.2%)，便秘5例(11.1%)，口干5例(11.1%)，潮紅1例(2.2%)，出汗2例(4.4%)，血壓升高2例(4.4%)。兩組總不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=1.952,P>0.05)。

3 討論

TRD屬于一種功能性精神障礙疾病，患者以情緒低落、興趣缺乏、乏力為臨床特征[10]。該病臨床上治療困難，療效差，病程長，復發率高，且致殘率和病死率也較高。大部分患者還伴有明顯的記憶力減退、執行力下降等癥狀，尤其是老年患者，給其晚年生活帶來了嚴重困擾，探討臨床有效的治療方案是緩解患者抑郁、改善患者認知功能的有效方法，對提高患者生活質量具有重要的意義。

阿戈美拉汀是一種新型抗抑郁藥,它是人褪黑激素MT1和MT2受體激動劑, 兼具拮抗5-HT2C受體作用。目前對其開展的多項動物實驗及臨床研究表明 , 阿戈美拉汀具有獨特的藥理機制，通過激動褪黑激素受體MT1及MT2和拮抗5-羥色胺受體5-HT2C的協同作用, 逆轉抑郁癥患者紊亂的生物節律, 使其恢復同步化, 以此達到抗抑郁效果, 藥物服用的不良反應少，安全性高[11，12]。但是，TRD患者病情較嚴重時，單純藥物治療效果并不夠理想。本研究結果表明阿戈美拉汀聯合rTMS治療的短期療效優于阿戈美拉汀單藥治療。

腦功能影像學資料顯示[13]，TRD患者的認知功能障礙可能與大腦額葉皮質損傷存在直接關聯，大腦額葉是控制人情緒和情感的調節區，對于情感和注意力的傳導有著很重要的作用，所以，對于TRD患者的治療，還應該注重對大腦額葉進行有效的刺激，以提升大腦額葉的活躍性，緩解患者的認知功能障礙[14]。

臨床研究發現重復經顱磁刺激(rTMS)治療對一種抗抑郁藥治療無效的患者可獲得較好的效果。rTMS屬于無創治療技術，通過磁信號刺激大腦額葉皮質損傷區域，并深化發生變化，提升對大腦皮層的刺激，提升大腦層的興奮性，以達到改善患者認知的效果。同時，該方法的刺激性小、傷害小，能減輕患者的痛苦，改善患者抑郁情緒，緩解各種抑郁癥狀[15，16]。但使用rTMS治療老年TRD的研究較少。本研究結果顯示，聯合rTMS治療的老年TRD患者臨床總有效率高于單藥治療的患者(P<0.05)。研究表明，當rTMS線圈產生磁場后，作用于顱骨相應的腦區，產生感應電流，對局部神經元產生調節作用，能促進神經元恢復，從而降低患者的MBP和NSE水平，達到修復腦神經元的效果。并且通過rTMS治療后，亦能改善患者的焦慮、抑郁等情緒。

有文獻報道，TRD患者的認知功能障礙與大腦額葉功能損傷有著直接關系，MBP屬于強堿性膜蛋白，是由少突和血旺細胞構成，能維持髓鞘結構穩定[17，18]。一旦神經功能損傷，人體血腦屏障的通透性就會降低，進而血清中的MBP含量升高。NSE是一種神經元損傷的重要標志物之一[19]，當神經元損傷后，其水平也會上升，隨著疾病進展而逐漸升高。研究顯示，TRD患者的MBP和NSE水平均高于健康人群[20]。而對于TRD患者而言，采用rTMS治療，在線圈磁場的刺激下，磁場經過顱骨作用于腦區神經相應區域，產生電流可以調節神經元，以提升神經元功能，幫助認知功能恢復。有學者選取64例，患者為對象，對其中的31例患者實施阿戈美拉汀聯合RTMS治療，分別于治療前及治療后第1、2、4、6周末采用HAMD-17和 HAMA量表評定療效,并用TESS記錄兩組患者的不良反應，結果提示,在治療后第2、4、6周末，兩組HAMD-17和HAMA評分與各自治療前比較,差異均有統計學意義(P<0.05);且在各評定點藥物合并rMTS組患者的HAMD-17和HAMA評分均低于對照組(P<0.05)；治療后第6周末,藥物合并rTMS組臨床治愈18例(58.06%),而對照組治愈12例(36.36%)，兩組差異有統計學意義(P<0.05)[21]。該研究表明，阿戈美拉汀合并rTMS治療TRD的療效顯著。兩組不良反應的發生率比較差異無統計學意義。

本研究結果提示阿戈美拉汀合并rTMS治療老年難治性抑郁癥療效顯著，能改善患者的認知功能，緩解患者焦慮、抑郁情緒，并能降低患者的MBP和NSE水平，促進神經元和腦組織損傷的修復，提高患者整體的預后質量。