改良FOLFOXIRI方案作為三線或三線后方案治療晚期結直腸癌的回顧性研究

王珍 鄭松② 徐錫楓 錢元 張健

結直腸癌作為國內、外常見的惡性腫瘤之一，每年全球約100萬例患者被確診為結直腸癌，并且超過50萬例患者直接或間接死于結直腸癌［1］。經過漫長的探索，雖然結直腸癌的治療已經取得較長遠的進步，但晚期結直腸患者的預后依然欠佳。

對晚期不可切除的轉移性結直腸癌患者，首選姑息性系統化療［2-4］。標準治療失敗的患者可加用靶向藥物，后線可應用瑞戈非尼和三氟胸苷-Tipi嘧啶（TAS-102），或進入臨床研究，但中國多數晚期結直腸癌患者通常經濟上不能承受其昂貴的治療價格，且基因檢測的昂貴費用及多數醫院不能常規開展也限制了靶向藥物的應用，臨床研究普及性較差，均不適用于我國人群。因此，臨床上迫切需要一種新的治療方案來延長晚期結直腸癌患者的生存期。有研究表明治療過程中氟尿嘧啶類、伊立替康及奧沙利鉑的應用均可有效改善預后［5］。本研究基于標準治療失敗的晚期結直腸癌患者，評估改良FOLFOXIRI方案作為后線治療的療效及不良反應，以期為我國晚期結直腸癌患者后線治療提供參考依據。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析杭州市第一人民醫院和杭州市腫瘤醫院2011年1月至2016年12月收治的晚期結直腸癌患者。納入標準：經病理學證實的不可切除的轉移性晚期結直腸癌患者；ECOG評分≤1；具備RECIST1.1標準中的可測病灶；將奧沙利鉑為基礎或伊立替康為基礎的化療方案作為初始一線治療方案，或二者互為一、二線治療方案，治療失敗（疾病進展；患者不能耐受不良反應）后換用FOLFOXIRI方案。

1.2 方法

1.2.1 改良FOLFOXIRI方案 標準FOLFOXIRI方案：第1天，伊立替康180 mg/m2靜脈輸注＞90 min；續接奧沙利鉑85 mg/m2、亞葉酸鈣200 mg/m2持續靜脈輸注；續接5-氟尿嘧啶2 400 mg/m2，從第1天起持續靜脈泵入46 h；若聯合貝伐單抗，第1天5 mg/kg靜脈輸注；每2周重復。另一種方案為第1天，伊立替康300～350 mg/m2靜脈輸注＞90 min；續接奧沙利鉑130mg/m2、亞葉酸鈣200 mg/m2持續靜脈輸注；第1～14天口服卡培他濱850～1 250 mg/m2，每天2次，隨后休息7天；若聯合貝伐單抗，則在第1天采用7.5 mg/kg靜脈輸注；每3周重復。

標準FOLFOXIRI方案中劑量是基于歐洲人群數據設定的，考慮到亞洲人群的基本特征及腫瘤進展的患者體力不能耐受高劑量的化療，本研究對標準FOLFOXIRI方案進行了劑量減量（10%～15%）。其中伊立替康相關毒性主要表現在早發性或遲發性腹瀉、脫水和嚴重中性粒細胞減少［6］。既往有研究顯示伊立替康的劑量應該基于尿苷二磷酸葡糖醛酸基轉移酶1A1（UGT1A1）的基因型來個體化調整［7］。在種族差異方面，亞洲人群中UGT1A1*28純和突變僅為1.2%～5%，UGT1A1*6突變發生率高達13%～23%［8］，而雜合突變型者與野生型相比，其3級以上腹瀉和中性粒細胞減少的發生風險較大，因此本研究中伊立替康減量較少（0～5%）。而奧沙利鉑的神經毒性具有不可逆和累積效應［9-10］，減量較多（15%～20%）。治療過程中同時進行預防性治療，出現3～4級粒細胞減少時給予集落刺激因子，出現血小板減少時給予重組人白介素-11、重組人血小板生成素或輸注血小板治療等。如果出現患者不能耐受的不良反應、疾病進展，患者拒絕繼續治療或死亡，則停止治療。

1.2.2 療效評估 治療前評估包括病史及體格檢查、ECOG評分、血常規、血生化檢測、腫瘤指標、心電圖、胸部、全腹CT檢查。治療后每4個周期復查CT進行療效評價，近期療效評價參考由歐洲癌癥治療研究組織（EORTC）、美國癌癥研究所（NCI）、加拿大國家癌癥研究所（NCIC）聯合制定的“實體瘤療效評價標準”（RECIST）［11］，分為完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、病變穩定（stable disease，SD）及進展（progressive disease，PD），客觀緩解率（objective remission rate，ORR）為 CR+PR，臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）為 CR+PR+SD。不良反應根據國立癌癥研究所通用毒性反應標準（NCI-CTC）［12］進行分級，分為0～4級。

1.2.3 隨訪 采用門診、電話等方式對研究納入的13例患者進行隨訪，隨訪時間從患者首次確診并治療開始，至患者疾病進展或死亡，末次隨訪時間為2017年6月。

無進展生存期（progression-free survival，PFS）定義為從治療開始當天直到第1次觀察到疾病進展，總生存期（overall survival，OS）定義為從治療開始當天直到觀察到各種原因導致的死亡。

1.3 統計學分析

采用SPSS 22.0軟件進行數據處理，對生存數據采用Kaplan-Meier分析并繪制生存曲線。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 療效及安全性

本研究篩選出杭州市第一人民醫院和杭州市腫瘤醫院2011年1月至2016年12月應用奧沙利鉑為基礎或伊立替康為基礎的化療方案作為初始一線治療方案，或互為一線和二線治療方案，疾病進展后換用改良FOLFOXIRI方案的13例患者作為研究對象，中位年齡為54（41～68）歲。患者基線特征見表1。

全部患者均接受不良反應評估。13例患者共接收了62個周期化療，中位化療周期為4（1～8）個周期；最常見的不良反應是白細胞減少、血小板減少、貧血、周圍神經病變，其中觀察到的3～4級的不良反應有貧血、白細胞減少、中性粒細胞減少，血小板減少和周圍神經病變（表2）。在隨訪期間里，9例因疾病進展去世，其余4例仍在接受后續治療，未出現治療相關的死亡。

所有患者均進行了療效評估。13例患者中有10例在4周期FOLFOXIRI方案化療后按照RECIST進行了療效評估。10例患者中未觀察到CR病例，3例（30%）獲得PR，6例（60%）獲得SD，1例（10%）出現PD。在所有觀察到的數據中，ORR為30%，CBR為90%。13例患者mPFS為4.5（95%CI：2.5～6.5）個月，由于觀察時間較短，有4例患者未達到觀察終點OS，mOS為14（95%CI：5.7～22.3）個月（圖1）。

表1 患者基線特征（n=13）

2.2 聯合靶向藥物

13例患者中10例單純應用改良FOLFOXIRI方案，3例聯合靶向藥物（貝伐單抗）。10例單純應用改良FOLFOXIRI方案的患者中觀察到主要不良反應有貧血、白細胞減少、血小板減少、惡心嘔吐和周圍神經病變，其中3～4級不良反應有貧血、白細胞減少、血小板減少和周圍神經病變；3例聯合靶向藥物的患者中3～4級不良反應為白細胞減少、中性粒細胞減少和周圍神經病變（表3）。單純應用改良FOLFOXIRI方案的患者，其中7例在4個周期化療后療效評價ORR為28.6%，CBR為85.7%，10例患者mPFS為4.5（95%CI：1.29～7.7）個月；其中1例未達到OS，其余患者mOS為14（95%CI：5.7～22.3）個月。3例聯合靶向藥物治療的患者中，ORR為33.3%，CBR為100%，mPFS為6.0（95%CI：2.0～10.0）個月，均未達到觀察終點OS。

表2 根據NCI-CTC分級觀察到的不良反應 n（%）

圖1 患者PFS及OS生存曲線

2.3 維持治療

13例病例中有4例在應用改良FOLFOXIRI方案治療過程中應用了卡培他濱單藥維持治療。9例單純應用改良FOLFOXIRI方案的患者中觀察到主要不良反應有貧血、白細胞減少、血小板減少，其中3～4級不良反應有白細胞減少、中性粒細胞減少，血小板減少、周圍神經病變；4例應用了維持治療的患者中可見3～4級貧血、白細胞減少、周圍神經病變（表4）。單純應用改良FOLFOXIRI方案的患者，其中6例在4個周期改良FOLFOXIRI方案化療后療效評價ORR為33.3%，CBR為83.3%，9例患者mPFS為3.4（95%CI：1.6～5.2）個月；其中1例未達到OS，1例失訪，mOS為14（95%CI：3.7～24.3）個月。4例應用維持治療的患者中，ORR為25%，CBR為100%，mPFS為5.5（95%CI：2.6～8.4）個月，僅1例達到觀察終點。

表3 改良FOLFOXIRI方案組與聯合靶向治療組不良反應 n（%）

表4 改良FOLFOXIRI方案組與聯合維持治療組不良反應 n（%）

3 討論

晚期不可切除的結直腸癌患者的標準治療是系統性化療，主要應用的是三類細胞毒性藥物［13-14］（氟尿嘧啶類、伊立替康及奧沙利鉑）。近幾年，FOLFOXIRI也被列為轉移性不可切除晚期結直腸癌患者初始治療的一種選擇。既往有2項隨機Ⅲ期臨床試驗將其與FOLFIRI方案進行了對比［15-16］。GONO臨床研究結果顯示FOLFOXIRI顯著提高了mPFS和mOS，而HORG研究則發現兩個治療組間的OS沒有差異。兩項研究均提示會增加不良反應，但均處于可控范圍內。

經標準治療后疾病進展的患者，僅接受最佳支持治療后生存期為4～6個月［17-18］，而后線加用靶向治療或進入臨床研究在中國存在諸多限制，難以普及。因此，針對中國人群二線標準治療后進展的晚期腸癌患者的治療方案仍需要進一步研究。一項關于經氟尿嘧啶類聯合奧沙利鉑或伊立替康治療后的晚期腸癌患者應用三藥聯合方案治療的Ⅰ期臨床試驗研究結果顯示，15例經過奧沙利鉑或伊立替康，不聯合靶向治療后耐藥的晚期腸癌患者中有5例治療后經RECIST評估有效［19］。基于此本研究提出假設“在晚期結直腸患者治療中氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康三藥聯合可以逆轉氟尿嘧啶聯合奧沙利鉑或伊立替康的耐藥問題”。

本研究評估了經標準治療失敗后的晚期腸癌患者應用改良FOLFOXIRI方案的療效及不良反應。值得注意的是，本研究針對的是經標準治療失敗后的晚期腸癌患者，其本身腫瘤負荷較大，這對mOS、mPFS也會有影響，但研究獲得的ORR和CBR均較高。Chaix等［20］的研究入組了法國Georges-Francois Leclerc癌癥中心2009年1月至2013年1月的49例經至少二線治療后疾病進展后應用FOLFIRINOX聯合貝伐單抗治療的患者。與其相比，本研究mPFS（4.5個月vs.5.8個月）與mOS（14個月vs.11.9個月）均相仿，觀察到的不良反應均出現，但程度較輕，推測這主要與本研究對化療方案進行了改良，劑量不同程度下調有關。本研究13例病例中，所有觀察到的不良反應均在既往將FOLFOXIRI方案作為一線治療方案的研究中［15-16］出現過，藥物相關的不良反應均在可控范圍之內，未出現治療相關的死亡。觀察到的3～4級不良反應為白細胞減少、貧血、中性粒細胞減少、周圍神經病變，未觀察到3～4級腹瀉。推測這可能與伊立替康的劑量下調有關。本研究由于受病例數和基因檢測技術的限制，未能進一步研究腹瀉與UGT1A1基因型的關系，但今后在應用改良FOLFOXIRI方案時，應關注UGT1A1非野生型的這類人群，可能需要更早的干預，以免發生遲發性腹瀉或中性粒細胞減少。

雖然本研究結果與上述提出的“假設”相符，但三藥聯合化療逆轉氟尿嘧啶聯合奧沙利鉑或伊立替康的獲得性耐藥的機制仍尚不清楚。伊立替康的藥理作用是特異性地與可誘導可逆性單鏈斷裂的拓撲異構酶Ⅰ相結合，從而使DNA雙鏈結構解旋，或伊立替康及其活性代謝物SN-38可與拓撲異構酶Ⅰ-DNA復合物結合，從而阻止斷裂單鏈的再連接；而奧沙利鉑通過產生烷化結合物作用于DNA，形成鏈內和鏈間交聯，從而抑制DNA的復制和轉錄。伊立替康耐藥機制其中一種學說是通過激活p38通路從而抑制伊立替康誘導的細胞凋亡［21-22］，但是p38通路的激活增強了奧沙利鉑的凋亡作用［23］。因此，本研究推測，伊立替康誘導p38通路激活，進而增強奧沙利鉑介導的細胞凋亡作用，恢復奧沙利鉑對耐藥癌細胞的療效。

另外，本研究將靶向藥物和維持治療作為亞組分析。貝伐單抗跨線治療有一定獲益［24］，推測在三線后治療再次應用貝伐單抗仍有一定療效。OPTIMOX1［25］和 OPTIMOX2［26］兩項試驗結果表明，晚期結腸癌患者在既往接受奧沙利鉑為基礎的全身化療經6個月的治療間歇后再次應用奧沙利鉑同樣可以獲益，并減少神經毒性。本研究中，應用改良FOLFOXIRI方案聯合靶向治療的患者，ORR（33.3%vs.28.6%）、CBR（100%vs.85.7%）和mPFS（6.0個月 vs.4.5個月）均有所獲益，但骨髓抑制等不良反應有所增加。經過卡培他濱單藥維持治療的患者ORR（33.3%vs.25%），CBR（100%vs.83.3%）和mPFS（3.4個月vs.5.5個月）較未聯合維持治療的患者差。推測這是由于維持治療的患者多是因為三藥聯合方案使其有所獲益，但又不能耐受其持續應用的不良反應，因此需要應用維持治療暫時緩解，治療療效欠佳，但本組病例中經維持治療的患者ORR為33%，CBR為100%，這也顯現出維持治療在改良FOLFOXIRI方案后線治療晚期結直腸癌患者中起到的作用。

本研究也存在一定的局限性，首先是病例數較少，對PFS、OS及不良反應發生率的評估可能存在偏差，其次是本研究為回顧性研究，隨訪研究跨度長，可能存在信息偏倚。本研究中，患者體力狀況允許的前提下，標準治療失敗后應用改良FOLFOXIRI方案mPFS和mOS獲益明顯，且可以達到較高的ORR和CBR。因此FOLFOXIRI方案或可成為延長轉移性結直腸癌患者生存期的新選擇。但FOLFOXIRI方案是否真的對晚期結直腸癌患者的后線治療有PFS及OS的獲益，仍需要大樣本的Ⅲ期隨機臨床研究來進一步驗證。