淺述頭孢曲松鈉生產及色級的關系

韓曉鵬

摘 要：頭孢曲松鈉也是抗生素類的一種，它主要是頭孢菌素多次分解之后的產物，在臨床醫學中屬于常用抗生素類藥物。其與人們的身體健康息息相關，因此人們對于其生產質量尤為關注。目前我國的頭孢曲松鈉生產工藝相對比較完善，各項要求符合生產質量標準，但是其色級卻不夠穩定，這樣就使得頭孢曲松鈉的整體質量受到了影響，從而使得企業蒙受損失。要想解決這個問題，就要對生產工藝參數進行重新設定，改善生產條件，優化生產工藝，從而保障色級的穩定。

關鍵詞：頭孢曲松鈉；頭孢曲松鈉工藝；正交設計；優化試驗；工藝設計；色級

頭孢曲松鈉是一種常用類抗生素，主要應用于敏感致病菌所致的下呼吸道感染、尿路、膽道感染以及腹腔感染等。其對于腸桿菌科細菌具有強大的活性。目前，針對這種藥物的生產工藝較為完善，在質量上有較高的保障。但是這種藥物的色級相對不夠穩定，而且隨著時間的推移，色級不穩定的趨勢也會逐漸加大，這樣就使得頭孢曲松鈉無法滿足人們的需要，要想解決這個問題，首先就要從生產工藝上下手，重新設定工藝參數，保障色級的穩定，以保障企業的生產質量。

1、結構式

頭孢曲松鈉（CeftriaxoneSodium）[6R[6A，7B（Z）]]-3-[[（1，2，5，6-四氫-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基）硫代]甲基]-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亞氨基）乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二鈉鹽三倍半水合物分子量為576.56。分子式C18H17N8NaO7S3。

2、簡要介紹

頭孢曲松鈉在臨床中主要應用與敏感菌感染的腦膜炎、肺炎、皮膚軟組織感染、腹膜炎、泌尿系統感染、淋病、肝膽感染、外科創傷，敗血癥及生殖器感染等。已作為治療淋病的第一線藥物。

通常這種藥物的物理性狀為白色或類白色結晶性粉末，其具有無臭的特點。頭孢曲松鈉能夠在水中輕易的溶解，溶解度較高，但是在甲醇中卻只有很少的溶解量，而在乙醚或者是氯仿中卻輕易不會溶解，溶解量幾乎為零。

3、頭孢曲松鈉的工藝設計

3.1 頭孢曲松鈉的制備工藝

由頭孢曲松鈉的結構式可以看出，是由7-氨基頭孢烷（7-ACA）母核，硫代三嗪雜環和氨噻肟側鏈三部分構成，故該品種可以看做是由7-ACA分別與后兩者縮合而得，這也就使得在理論上頭孢曲松鈉有兩條經典合成路線：第一條是以7-ACA為原料，先進行7位氨噻肟雜環N-酰代反應，再進行三位三嗪雜環取代（簡稱“先7位后3位”）；第二條是以7-ACA為原料，先經歷三位三嗪雜環取代，再進行7位側鏈氨噻肟雜環的N-酰代反應（簡稱“先3位后7位”）。“先7位，后3位”的合成路線是一條經典的反應路線，具有簡潔方便的特點，在理論上無懈可擊，但在實際應用中存在許多缺點。

3.2 原料

頭孢曲松鈉粗品（含量>98%，類白色，哈藥總廠121車間生產）；甲醇（含量>99.5%，無色透明，天津科密歐化學試劑開發中心）；活性炭（黑色粉末，云合炭業有限公司）。

3.3 儀器

電子天平；增利電動攪拌器；微型循環真空泵；真空干燥箱；干燥滅菌器；玻璃儀器

3.4 試驗過程

將符合采購標準的頭孢曲松鈉粗品加入到常溫去離子水中，邊攪拌邊加，待溶液全部澄清后加入乙二胺四乙酸二鈉和亞硫酸氫鈉，完全溶解后加入甲醇，再加入活性炭，脫色30分鐘，用布氏漏斗抽濾，用去離子水洗炭餅，合并濾液和洗液，用丙酮滴混合液至微混，加入晶種引晶，養晶30分鐘，繼續滴丙酮至工藝用量，再養晶30分鐘，抽料，用丙酮洗兩次，邊攪動結晶液邊抽濾，抽干后將頭孢曲松鈉晶體放入玻璃盤內，用取樣勺壓碎放入真空干燥箱內干燥8小時，取樣送化驗室測水份色級和純度。

4、實驗部分和實驗過程

4.1 前期條件篩選

從上述的實驗過程可以看出，頭孢曲松鈉的色級在控制方面相對比較簡單，無較大的難度系數，而且實驗操作比較簡潔，但是色級的穩定性卻沒有保障，很多時候，頭孢曲松鈉的色級都處于一種失衡的狀態，而之所以出現這種問題，最根本的原因就在于生產工藝操作不當。經過各項研究可知，影響頭孢曲松鈉色級穩定性的主要因素包括：加炭量、炭脫時間以及亞硫酸氫鈉的加入量，

將影響色級的三個因子，分別做小試，可以看出：活性炭的量越大色級越低，炭脫時間越長色級越低，亞硫酸氫鈉用量越大色級越低。

4.2 試驗設計

用三個因子的變量分別組合進行正交設計，優化試驗，選擇最佳工藝路線和最佳組合。

5、相關問題討論

5.1 頭孢曲松鈉的合成過程對頭孢曲松鈉的色級是否有影響

一般來說，頭孢曲松鈉在進行合成工序時，需要準備的材料比較多，而且需要的技術水平比較高，因此具有較高的復雜性。在合成的過程中，原輔料的質量決定了合成成品的質量，所以要注意選擇高質量的原輔料。在合成的過程中，最重要的原輔料就是7-ACT。7-ACT的含量越高，水分越少，則說明頭孢曲松鈉的色級越好，相反則色級越差。

5.2 溫度在頭孢曲松鈉的重結晶過程中的作用？

頭孢曲松鈉在水中溶解度很大，但與溫度有一定關系溫度太低，使得頭孢曲松鈉的收率偏低，這在生產中是不可取的；而溫度過高，增加色級，而結晶過程是一個放熱過程，最初形成的晶核很小，經過養晶的過程，晶核不斷地吸引壯大，形成有規律的晶型；如果不控制結晶過程的溫度，溫度升的過快過高，就會使頭孢曲松鈉分解產生副產物，溫度在重結晶過程中很重要。

5.3 炭在頭孢曲松鈉重結晶過程的重要性

炭在頭孢曲松鈉重結晶過程中起著舉足輕重的作用，炭有吸附作用，可以吸附雜質，降低雜質帶來的顏色。

6、結語

綜上所述，頭孢曲松鈉色級的穩定性，與各個方面的因素有著密切的關系，尤其是與頭孢曲松鈉的合成、炭以及溫度的關系尤為密切。而主要影響頭孢曲松鈉穩定性的因素為加炭量、炭脫時間以及亞硫酸氫鈉的加入量，想要保障色級的穩定，最主要的就是完善生產工藝，將細節方面進行改善，大力優化生產工藝，從而保障生產的質量，為企業增加效益。

參考文獻：

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