從專利無效案件中探討藥物水合物晶型專利的審查

宋時雨

摘要：藥物水合物晶型是延長藥物專利生命周期以及設置技術壁壘的有效手段，隨著藥物晶型專利數量的飛速增長，而藥物晶型專利的審查標準并不一致。本文從去年典型的水合物晶型專利的無效宣告案例出發，闡述了藥物水合物晶型專利中的相關審查標準。通過對案例概況以及爭議焦點的分析，得出在藥物水合物晶型專利的審查過程中所需注意的問題，從而促進審查標準的執行一致，同時也為藥物水合物晶型專利的撰寫提供一些參考。

關鍵詞：藥物；水合物；晶型；專利；審查

一、引言

根據化工詞典定義：“水合物，又稱結晶水合物。是含有一定數目的水分子的化合物”。水合物是一種晶體，它的水分子能夠嵌入到化合物晶格中，而不是吸附的狀態。含有結晶水的藥物具有良好的室溫儲存穩定性，而且便于運輸和儲存，更方便制備成藥物制劑[1]。近年來藥物的水合物晶型專利的申請量日益增長，但在我國專利審查指南中并沒有相關的審查標準。對于水合物晶型的新穎性審查而言，若根據相關物性參數和描述可以將要求保護的晶型與現有技術區分開，則可以認為其具備新穎性。因此，對于新穎性審查過程中的標準較為明確，而水合物的創造性審查標準，更加注重于該晶型能否取得預料不到的技術效果。

筆者作為一名專利審查員，在審查過程中，一直困惑的是，水合物晶體是否與其他藥物晶體的審查標準相同，比如通過XRPD圖譜能否區分相同藥物的不同水合物形式。因此，本文結合2017年的無效宣告案例，探討藥物水合物晶型的專利審查標準，希望能夠促進水合物晶型的審查標準統一，同時也為藥物水合物晶型專利申請的撰寫提供一些建議。

二、無效宣告中的典型案例分析：

此無效宣告請求案涉及國家知識產權局于2016年4月27日授權公告的、名稱為“煙酰胺類衍生物的甲磺酸鹽A晶型及其制備方法和應用”的第4W105655號發明專利權（以下稱本專利），其申請日為2015年7月8日，優先權日為2014年7月8日，專利權人為上海宣創生物科技有限公司。針對上述專利權。江蘇恒瑞醫藥股份有限公司（以下稱為請求人）于2017年3月28日向專利復審委員會提出無效宣告請求。該案經歷了復審委員會的無效宣告，于2017年8月31日宣告此發明專利全部無效[2]。

1案情簡介：本專利授權公告時的權利要求如下：權利要求1請求保護"1.N-[4-（1-氰基環戊基）苯基]-2-（4-（吡啶甲基）氨基）-3-吡啶甲酰胺甲磺酸鹽A晶型（以下簡稱A晶型），特征部分通過其XRPD衍射峰進行限定，并限定含水量為2.5～4.5%。

權利要求3請求保護如權利要求1所述的A晶型，其特征在于A晶型為一水合甲磺酸鹽。

2爭議焦點：有關優先權的問題，請求人主張，證據1[4]（即本申請的優先權文件）僅記載了A晶型的XRPD數據以及圖譜，含水量為2.5-4.5%，但并沒有記載本專利權利要求3的A晶型為一水合物。根據XRPD圖譜也無法判斷出一水合物的存在。專利權人認為，證據1中公開了XRPD圖譜，對于晶體而言是指紋性的，本領域技術人員可以確認為一水合物。因此，判斷權利要求3是否享受優先權，關鍵在于判斷，當XRPD衍射峰相同時，限定為“一水合甲磺酸鹽”的技術方案與未限定“一水合甲磺酸鹽”的技術方案是否實質相同。此外，雙方對于本專利的新穎性和創造性存在爭議。

3、復審委結論：1）首先對于優先權問題，合議組認為，首先，根據本領域的常規理解，“一水合甲磺酸鹽”是指每1摩爾甲磺酸鹽含有1摩爾水，根據甲磺酸阿帕替尼分子量，可計算出一水合甲磺酸鹽的含水量應為3.52%，權利要求3限定為“一水合甲磺酸鹽”相當于在證據1的基礎上進一步限定了具體的含水量，但是證據1中并未記載具有該含水量的甲磺酸鹽晶體，證據1實施例1-3所制得晶體的含水量均與之存在較大差異，因此“一水合甲磺酸鹽”屬于在證據1的基礎上新增加的。

其次，在晶體領域，溶劑合物（包括水合物）可以分為化學計量類和非化學計量類，對于非化學計量類溶劑合物而言，溶劑“鑲嵌”在晶體結構的空隙中，它們一般不參與結構中分子網絡的構建，因而溶劑的含量甚至是存在與否都不會對晶胞結構造成巨大影響，進而晶胞整體保持基本不變（參見證據9[5]第93-96頁，第29頁）。可見，如果水合物晶體是非化學計量類，水分子一般不參與晶體結構中分子網絡的構建，此時水含量變化對各晶胞參數值僅僅輕微變化甚至可能沒有變化，這反映在XRPD圖譜上衍射峰可能基本沒有變化而無法區分。因此，盡管對于化合物晶體而言XRPD圖譜通常具有指紋性，但是在水合物的場合，具有相同XRPD衍射峰的水合物晶體并不必然具有相同的含水量并屬于相同的水合物，即便本專利權利要求3限定了與證據1相同的XRPD衍射峰，仍然不能認為二者必然屬于相同的水合物晶型。

再次，非化學計量類水合物是本領域中常見現象，證據1權利要求3的含水量范圍與一水合物并非唯一對應關系，本專利權利要求3將不明確的比例關系限定為明確的比例關系，不屬于從證據1記載的內容中能夠得到的技術內容。因此，權利要求3不能夠享受優先權。

2）對于新穎性的問題：依據吸濕性、熔點、溶解度、化學穩定性等性質區分同一物質的不同晶型并不充分，需要結合其它表征手段進行佐證才能確認。

3）對于創造性的審查，權利要求1相比于證據6是否具備創造性的關鍵在于，本領域是否存在尋找具有較高晶型穩定性的晶體以及本專利晶型穩定性方面的優點是否達到本領域技術人員預料不到的程度。多晶型是有機藥物中的常見現象，例如證據9是一本關于晶型藥物的專著，公開了固體化學藥物中存在多晶型現象，研究藥用優勢藥物晶型，就是在多晶型藥物研究中選擇優勢藥物晶型的過程?？梢?，在已知一種有機藥物存在晶體的情況下，出于保證藥品質量的最基本要求考慮，研究制備有機藥物的多晶型，從中尋找符合藥物生產和使用需要的優勢藥物晶型是本領域普遍存在的動機，而且通過改變晶型溶劑、結晶溫度等條件以獲得不同晶型屬于本領域的常規技術手段。在證據6已經公開了甲磺酸鹽的一種晶體的情況下，本領域技術人員有動機對其多晶型現象進行研究，進而對其結晶方法進行常規改變，例如改變結晶溶劑并根據所得晶體的理化性能進行常規選擇。因此獲得該化合物的更多的晶型是顯而易見地。證據6實施例4的晶體在室溫下和RH90%高濕條件下放置6個月均可轉化成所述A晶型及其性質。本專利正是基于獲得優勢藥物晶型的動機而做出的，僅僅是對證據6中各種試驗產生的晶體樣品進行常規檢測即可得到。通過上文分析可知，本專利所獲得的A晶型的技術效果并未超出本領域技術人員的預期。因此不具備創造性。

三、結語：

在對上述無效宣告案件進行梳理分析，并且結合復審委的意見可知，具有相同XRPD衍射峰的水合物晶體并不必然具有相同的含水量并屬于相同的水合物，即便二者具有相同的XRPD衍射峰，仍然不能認為二者必然屬于相同的水合物晶型。此外，對于藥物晶體的創造性，在已知一種有機藥物存在晶體的情況下，獲得該藥物的不同晶型是顯而易見地，該晶型能否具備創造性，關鍵在于其相對于現有技術是否取得預料不到的技術效果，如溶解度、穩定性、生物利用度等，申請人應當提供實驗數據予以佐證。

參考文獻：

[1]李恒，藥用化合物水合物審查標準的探討[J]，審查實踐與研究：2012：10；

[2]專利復審委員會第33126號無效宣告請求審查決定[S].2017；