阿魏酸及其衍生物的生理活性及應(yīng)用研究進(jìn)展

梁 盈，襲曉娟，劉巧麗，黃 萍，李佳佳，林親錄

（中南林業(yè)科技大學(xué)，稻谷及副產(chǎn)物深加工國家工程實驗室，湖南 長沙 410004）

阿魏酸（Ferulic Acid），學(xué)名為 4-羥基-3-甲氧基肉桂酸，是當(dāng)歸、黃連等具有活血化瘀生理功效的中草藥的有效成分之一。它廣泛存在于植物細(xì)胞壁中，在細(xì)胞壁中主要與蛋白質(zhì)和多糖交聯(lián)構(gòu)成細(xì)胞壁的骨架[1-2]。由于阿魏酸分子具有烷羥基較短且脂溶性差的特性而應(yīng)用范圍縮減，應(yīng)用于臨床的藥物形式則主要是鈉鹽[1]。此外，阿魏酸分子中含多種活性基團(tuán)使其分子易于改造，而阿魏酸衍生物相比于阿魏酸具有更高生物活性和更低毒性[3]，因此將阿魏酸的分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾改造，可獲得系列阿魏酸衍生物，從而擴(kuò)大了阿魏酸的應(yīng)用范圍，具有一定的發(fā)展前景。

1 阿魏酸的來源及其衍生物種類

1.1 阿魏酸的來源

阿魏酸在植物中廣泛存在，因其在當(dāng)歸中含量相當(dāng)豐富又稱當(dāng)歸素[4]。當(dāng)歸水溶性成分主要為阿魏酸，占生藥的0.03%～0.09%[5]。阿魏酸不僅是當(dāng)歸的有效活性成分，也大量存在于黃連、木賊等多種中藥中。研究發(fā)現(xiàn)，黃連中的酸性成分阿魏酸對小檗堿處理的肝癌細(xì)胞HepG2吸收葡萄糖有促進(jìn)作用，且能抑制小檗堿HepG2細(xì)胞的損傷毒害作用[6]。

阿魏酸含量在咖啡、米糠、麥麩、谷殼等食品原料中也較高[7]。植物細(xì)胞壁是阿魏酸的最重要來源，在禾本科植物中阿魏酸與木質(zhì)素、纖維素發(fā)生酯化，在小麥麩皮中阿魏酸主要通過酯鍵與多糖和木質(zhì)素交聯(lián)，通過斷裂酯鍵可以將阿魏酸釋放出來。實驗發(fā)現(xiàn)，紫粒黑小麥麩皮的阿魏酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)為2.07 mg/g，與藍(lán)粒黑小麥麩皮的阿魏酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)（2.12 mg/g）相近，其質(zhì)量分?jǐn)?shù)高于當(dāng)?shù)胤N植的普通小麥麩皮的阿魏酸質(zhì)量分?jǐn)?shù)（1.17 mg/g）[8]。麥苗中普遍存在的阿魏酸、抗壞血酸和總黃酮物質(zhì)都具有較高的抗氧化活性，三者共同作用有協(xié)同增效作用[9]。玉米皮中含多種具有生物功能的活性物質(zhì)，主要的酚酸為阿魏酸，經(jīng)優(yōu)化阿魏酸的提取質(zhì)量分?jǐn)?shù)可達(dá)到 1.717 mg/g[10]。

1.2 阿魏酸衍生物種類

阿魏酸與氫氧化鈉、酚或醇、二溴代烷和氨基酸等物質(zhì)反應(yīng)可得到阿魏酸鹽類、酯類物質(zhì)、醚類衍生物和酰胺類衍生物。其中阿魏酸哌嗪可用于腎小球疾病以及冠心病等疾病的輔助治療[11]。阿魏酸川芎嗪、阿魏酸乙酯和川芎嗪芳酸衍生物均能有效地活血化淤和抗血小板聚集[12-14]。阿魏酸松柏酯在一定程度上能抑制宮頸癌Hela細(xì)胞的活性[15]。阿魏酸醚類衍生物有明顯的阻礙β-腎上腺素受體的生理功效[16]。酰胺類衍生物具有明顯的抗耐甲氧西林金葡菌和耐萬古霉素金葡菌的活性，且MIC為12.5～100 g/L[17]。這些衍生物大多能發(fā)揮較良好的生理活性。由于醚類藥理代謝所需時間較長，所以相關(guān)的報道相比于其他阿魏酸衍生物較少。

2 阿魏酸及其衍生物的生理活性研究

2.1 阿魏酸的生理活性研究

近年來，大量文獻(xiàn)都探究了阿魏酸及其衍生物的特性、生理作用以及應(yīng)用。還有實驗發(fā)現(xiàn)表明，阿魏酸具有抗輻射、抗氧化、抗炎和抗癌等生理功能。

研究發(fā)現(xiàn)，阿魏酸有良好的抗輻射的生理功能。洪倩[18]探究了阿魏酸對輻射后人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞以及小鼠的保護(hù)作用，檢測了輻射10 Gy（gray，戈瑞，1 kg被輻照物質(zhì)吸收1焦耳的能量）前后細(xì)胞內(nèi)活性氧和谷胱甘肽的變化，通過Western blot、RT-PCR等分子生物學(xué)方法，在蛋白及基因水平觀察了阿魏酸對輻射后各種抗氧化因子（如NADPH醌氧化還原酶及血紅素加氧酶等）表達(dá)的影響。實驗發(fā)現(xiàn)，阿魏酸有良好的抑制輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞過氧化損傷的生理功效，提高抗氧化基因的表達(dá)，降低輻射引起機(jī)體活性氧的增多；阿魏酸能抑制輻射引起的粘附損傷，降低粘附分子的表達(dá)；阿魏酸可調(diào)節(jié)促紅細(xì)胞生成素的生成，促進(jìn)經(jīng)照射小鼠傷勢的恢復(fù)和細(xì)胞的生長，進(jìn)而發(fā)揮良好的抗輻射作用。邵帥等[19]通過實驗發(fā)現(xiàn)100 nmol/L～1 μmol/L濃度的阿魏酸可通過增多受10Gy輻照的HUVEC細(xì)胞Thbd蛋白的表達(dá)量以改善血液微環(huán)境，且可降低DNA復(fù)制時G2/M期的阻滯，促進(jìn)HUVEC細(xì)胞的生長并增強(qiáng)其生命活力，進(jìn)而起到抗輻射功效。

過量輻射以及各種強(qiáng)氧化刺激易導(dǎo)致細(xì)胞氧化和損傷，從而引發(fā)各種炎癥。而阿魏酸有抑制炎癥和抗病毒的生理功能[20-21]。吳建良等[22]實驗發(fā)現(xiàn)阿魏酸能降低NO的濃度，且濃度越大降低效果越明顯，有效抑制炎癥因子白細(xì)胞介素IL-1β、IL-6和腫瘤壞死因子TNF-α的表達(dá)，提前給予阿魏酸共同孵育使脂多糖引起的絲/蘇氨酸蛋白激酶信號通路的磷酸化受到抑制。實驗發(fā)現(xiàn)阿魏酸具有明顯抑制生理炎癥的作用。白換力[23]通過建立朊病毒感染模型，探究了姜黃素與阿魏酸對朊病毒復(fù)制變化的抑制作用及分子機(jī)理，發(fā)現(xiàn)阿魏酸在一定濃度時都能夠明顯抑制朊病毒與復(fù)制基因相關(guān)蛋白的表達(dá)。

炎癥太嚴(yán)重易導(dǎo)致細(xì)胞基因發(fā)生癌變，產(chǎn)生癌癥。而阿魏酸也有抗癌作用。湯浩等[24-25]通過比較阿魏酸作用前后HepG2細(xì)胞色素P450同工酶、細(xì)胞周期以及基因蛋白表達(dá)的變化，發(fā)現(xiàn)阿魏酸和異阿魏酸均能抑制HepG2細(xì)胞的增殖，能夠抑制藥物代謝酶mRNA的表達(dá)以及相關(guān)蛋白表達(dá)，表明阿魏酸有抗癌作用。袁卓等[26]探究了阿魏酸和綠原酸單獨(dú)作用于血管平滑肌細(xì)胞對其黏附的作用及其分子機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿魏酸能促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞彼此黏附，抑制癌細(xì)胞遷移，且通過抑制血管平滑肌細(xì)胞相關(guān)基因的表達(dá)達(dá)到該目的。

阿魏酸能分別從抗輻射抗氧化、抗炎和抗癌方面來行使生理功能，具有很好的生理保健作用，可廣泛用于食品、化妝品、醫(yī)藥行業(yè)，發(fā)揮顯著的生理功效，有良好的發(fā)展?jié)摿Α?/p>

2.2 阿魏酸衍生物的生理活性研究

通過阿魏酸合成可得到衍生物，在生理功能上與阿魏酸相比有很多相似之處。目前研究發(fā)現(xiàn)，阿魏酸衍生物也有顯著的抗輻射、抗氧化和抗炎的活性。譚洪玲[27]通過探究阿魏酸系列衍生物（如阿魏酸、阿魏酸鈉等）對8.5 Gy照射小鼠存活率的作用以挑選化合物，發(fā)現(xiàn)阿魏酸系列衍生物可以顯著提高8.5 Gy照射小鼠存活率，延長小鼠存活時間，有良好的抗輻射作用。張延萍等[28]通過探究阿魏酸效應(yīng)物對蘑菇酪氨酸酶單酚和雙酚酶的作用，發(fā)現(xiàn)其在低濃度情況下仍可明顯降低單酚酶的活力，延長酶反應(yīng)的停留時間，有很強(qiáng)的抗氧化功效，減少黑色素的沉淀。劉春杰[29]用不同濃度的阿魏酸鈉作用于小鼠單核-巨噬細(xì)胞RAW264.7細(xì)胞，測定腫瘤壞死因子TNF-α和白細(xì)胞介素IL-1β等各種相關(guān)炎癥因子的分泌量變化。實驗表明，阿魏酸鈉可控制影響TNF-α、IL-6和IL-1β的分泌量，同時能調(diào)控炎癥介質(zhì)NO和前列腺素PGE2的生成，發(fā)揮突出的抗炎功效。

還有研究發(fā)現(xiàn)，阿魏酸衍生物也有抗血小板凝集、保護(hù)細(xì)胞損傷和抗腫瘤[30]的生理功效。李家明等[31]以阿魏酸為反應(yīng)物合成6種阿魏酸衍生物，探究其在體內(nèi)活血化瘀的藥效，發(fā)現(xiàn)它們能顯著抑制二磷酸腺苷誘發(fā)的血小板凝集。王錦芝等[32]對小鼠的心肌細(xì)胞進(jìn)行原代培養(yǎng)，通過測定超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、肌酸激酶（CK）及乳酸脫氫酶（LDH）的變化，觀察不同阿魏酸衍生物對心肌細(xì)胞H/R損傷的保護(hù)作用。實驗結(jié)果表明，與H/R比較，阿魏酸類似物均可明顯減少心肌細(xì)胞H/R損傷所造成的MDA含量以及CK、LDH的滲出，并可增加SOD酶活力。

阿魏酸衍生物具有顯著的抗輻射、抗氧化、抗炎、抗血小板凝集、保護(hù)細(xì)胞損傷和抗腫瘤等的生理活性，這使得它們在食品、化妝品、醫(yī)藥行業(yè)大放異彩，備受關(guān)注，有良好的發(fā)展前景。

3 阿魏酸及其衍生物的應(yīng)用現(xiàn)狀

3.1 食品行業(yè)應(yīng)用現(xiàn)狀

現(xiàn)今日本等發(fā)達(dá)國家已將阿魏酸正式作為食品添加劑，以提高食品品質(zhì)；因其抗氧化和清除自由基功能很好，阿魏酸可用于運(yùn)動食品中作為抗氧化劑和機(jī)能促進(jìn)物質(zhì)[33]。肖明[34]用DPPH法和Fe3+還原法等方法對阿魏酸及其酯類的抗氧化活性進(jìn)行了測定，發(fā)現(xiàn)阿魏酸及其酯類在一定程度上能抑制脂質(zhì)過氧化，可用于食用油的抗氧化。肖乃玉等[35]以膠原蛋白為成膜基材，加入阿魏酸制備出阿魏酸-膠原蛋白抗菌膜，用牛津杯法測得所得膜對大腸桿菌和葡萄球菌的抑菌圈直徑為17～22 mm，表現(xiàn)出很強(qiáng)的抑菌效果。阿魏酸-膠原蛋白抗菌膜可用于臘腸保鮮中，有顯著的抑菌作用。阿魏酸與維生素C共用協(xié)同增效，具有更顯著的抗氧化活性[36]。

聚阿魏酸具有良好的抑制環(huán)核苷酸磷酸二酯酶活力的生理活性，一般可用作保健食品以改善肺內(nèi)皮感染與肺積等呼吸道疾病[37]。肖明[34]發(fā)現(xiàn)阿魏酸及其酯類均能有效地抗油脂氧化，且抗氧化功效強(qiáng)于阿魏酸，能有效解決食用油的抗氧化及其保藏的問題。

3.2 化妝品行業(yè)應(yīng)用現(xiàn)狀

阿魏酸能延緩衰老，改善皮膚細(xì)嫩度，使其細(xì)膩柔嫩、有光澤。阿魏酸在290～330 nm有助于隔絕紫外線；阿魏酸及其衍生物抗氧化很強(qiáng)，同時可抑制酪氨酸酶活性，從而發(fā)揮顯著的延緩衰老和美白皮膚功能[38]。阿魏酸與維生素E反應(yīng)可合成維生素E阿魏酸酯，因其有很強(qiáng)地抑制酪氨酸酶活性并抑制黑色素形成的活性，而被公眾稱為美容因子[39]。Suzana等[40]將一定量的α-生育酚阿魏酸酯溶于卵磷脂，結(jié)果發(fā)現(xiàn)它可以抑制黑色素的產(chǎn)生，可用以美白和改善面部色斑。Di Domenico等[41]用UVB照射人的黑素細(xì)胞，實驗發(fā)現(xiàn)經(jīng)阿魏酸乙酯處理過的黑色素細(xì)胞能夠減小活性氧的產(chǎn)生，并能減少紫外線輻射造成的面部損傷，可作為防曬劑用于化妝品行業(yè)中。

3.3 醫(yī)藥行業(yè)應(yīng)用現(xiàn)狀

臨床應(yīng)用表明阿魏酸無顯著的毒副作用。研究發(fā)現(xiàn)阿魏酸鈉鹽不僅能在一定程度上保護(hù)其他藥物損傷的肝細(xì)胞，而且還能減輕部分藥物毒害腎臟的程度。此外，阿魏酸還能明顯降低人體血液濃度，減少血管內(nèi)血脂的沉積，舒張血管[42]，促進(jìn)血液循環(huán)以減少心腦血管疾病的幾率；同時抑制皮膚黑色素的沉積，進(jìn)而有助于皮膚的保養(yǎng)及抗衰老[43]，可作為活性物質(zhì)用于保健品中。

阿魏酸鹽和阿魏酸酯類含有酚羥基和苯烯結(jié)構(gòu)，可清除自由基和拮抗內(nèi)皮素功能[44]，使其能雙重保護(hù)血管內(nèi)皮功能，可應(yīng)用于心血管疾病的治療。周琴等[45]通過研究阿魏酸鈉（SF）對局灶性腦缺血的影響，發(fā)現(xiàn)SF能促進(jìn)腦缺血后神經(jīng)功能的恢復(fù)和血管生成，減輕腦水腫和腦梗死，有利于腦血栓和腦梗死的治療。表1為阿魏酸及其衍生物的應(yīng)用現(xiàn)狀歸納表。

表1 阿魏酸及其衍生物的應(yīng)用現(xiàn)狀Table 1 Application status of ferulic acid and its derivatives

4 展望

阿魏酸在植物中廣泛存在，是阿魏、當(dāng)歸、川芎和木賊等中藥中的主要有效成分，具有很重要的生理作用。阿魏酸及其衍生物的應(yīng)用及作用機(jī)理有所相似，都能發(fā)揮抗氧化、抗輻射、抗癌以及抗菌的作用。當(dāng)今研究阿魏酸及其衍生物的文獻(xiàn)很多，然而這些研究都主要集中在對其藥理作用及應(yīng)用上，而較少涉及它們的藥理作用機(jī)制。這些研究都只注重阿魏酸及其衍生物作用于細(xì)胞后各種炎癥分子的含量變化，而較少深入到這些物質(zhì)作用后細(xì)胞的基因表達(dá)及蛋白合成上，探究其作用的信號通路的研究寥寥無幾[46]。深入阿魏酸及其衍生物作用機(jī)制，即研究細(xì)胞物質(zhì)傳遞相關(guān)的信號通路上基因及蛋白表達(dá)變化，對阿魏酸及其衍生物在各行業(yè)的廣泛應(yīng)用以及推廣普及，具有至關(guān)重要的意義，同時也將成為必然趨勢。