NF—κB信號通路在急性肝損傷中的作用研究

摘要：急性肝損傷是肝臟對刺激性損傷進行自我修復的一種病理過程，若不及時治療可能會發(fā)展為慢性肝炎、肝硬化，甚至肝癌。急性肝損傷是一個復雜的病變過程，主要由核轉錄因子（nuclear transcription fator-kappa B，NF-κB）信號轉導通路控制。因此深入探索NF-κB信號轉導通路與肝損傷的關系，有望找到有效防治肝損傷的途徑。

1、肝損傷

肝臟疾病是影響人類健康的常見疾病之一。近年隨著臨床用藥種類的迅速增加、患者自行服藥及隨意加大藥物劑量、農藥的廣泛使用和環(huán)境污染，急性肝損傷的發(fā)生率呈逐年增加的趨勢。急性肝炎是肝炎感染的初級階段，一般病程不超過6個月，治療及時得當可以完全治愈。急性肝炎超過半年以上，就可能會轉化成慢性肝炎。慢性肝炎是一種多因素介導的嚴重進行性疾病，持續(xù)時間可長達數年，甚至數十年，雖然不產生明顯的病理變化，但持續(xù)的炎癥會緩慢地損傷肝臟，最終導致肝硬化和肝衰竭[1]。其發(fā)展過程大致表示如下：

因此，在急性肝炎期進行治療是非常關鍵的，切斷急性肝炎向慢性肝炎的轉化，才能有效的減少對肝細胞的破壞，控制慢性肝病的發(fā)展。

2、NF-κB信號轉導通路

NF-κB最初是從B淋巴細胞核提取物中檢測到的一種能與免疫球蛋白κ輕鏈基因增強子κB序列特異性結合的核蛋白因子。NF-κB含有Rel同源區(qū)RHR功能結構域，與DNA及抑制蛋白IκB結合，RHR同時含有核定位信號（NLS），負責活化的NF-κB入核調節(jié)下游靶基因表達。NF-κB在細胞中通常和IκB結合，以非活性的狀態(tài)存在，NF-κB上的NLS位點被掩蓋，使NF-κB停留在細胞質中。IκB蛋白家族包括IκB-α、IκB-β、IκB-γ等成員，IκB通過這些重疊的螺旋結構與NF-κB的RHR結合。IκB在接受TNF-α刺激后被降解，在IKK激酶復合體的作用下，IκB-α分子中Ser32和Ser36或IκB-β中Ser19和Ser23位點被磷酸化，磷酸化的IκB-α或IκB-β亞基被泛素連接酶識別，使其泛素化，后被S26蛋白酶復合體識別并迅速降解，使得與之結合的NF-κB的NLS暴露，從而轉位入核起始轉錄，調節(jié)下游靶基因的表達[2]。

NF-κB調控下游靶基因有：1） 細胞因子：TNF-α、TNF-β、IL-Iβ、IL-2、IL-6等；2） 趨化因子：IL-8、TANTE、MCP-1；3） 粘附分子：ICAM-1、VCAM-1等；4） 急性期蛋白：C2反應蛋白、補體因子Bf、補體C3等；5） 生長因子：IL-3、GM-CSF、G-CSF、M-CSF；6） 免疫受體：免疫球蛋白к鏈、MHC復合體、T細胞受體β鏈等；7） 酶類：一氧化氮合酶、環(huán)加氧酶、12-脂加氧酶、磷脂酶A2；8） 轉錄因子：IкB-α、p105、p100、C-Rel等。

3、NF-κB信號通路與肝損傷

NF-κB作為炎癥反應的重要轉錄因子，廣泛存在于機體各種細胞中，調節(jié)細胞因子、生長因子、趨化因子和轉錄因子等多種因子的表達，與免疫應激、細胞增殖、生長分化、細胞周期及凋亡有密切聯系，可調控細胞因子、急性反應蛋白、趨化因子及生長因子等的表達，參與了炎癥的全過程。

有研究報道NF-κB在肝損傷中起著重要的作用。Nanji等[3]發(fā)現酒精性肝損傷的大鼠肝臟中Kupffer細胞、肝細胞及肝竇內皮細胞中NF-κB活性明顯增高，其增高的程度同肝臟的損傷程度呈正相關。肝組織中NF-κB活性增加，會引起肝臟TNF-α及IL-1β表達增加導致肝損傷；用NF-κB抑制劑使NF-κB活性及其下游基因表達減少后，肝損傷則相應減輕。枸杞多糖、金屬硫蛋白、蕎麥花葉黃酮等可通過調控NF-κB信號通路，影響整個炎癥反應網絡，從而對肝損傷起保護作用[4]。馬躍峰等認為大鼠肝臟移植后缺血預處理對于供肝的保護作用可能是通過抑制再灌注早期NF-κB的活性，減少了TNF-α和ICAM-1炎癥介質的釋放，從而減輕了移植物再灌注早期的炎癥反應實現的[5]。

4、結語

綜上所述，NF-κB的激活是肝損傷發(fā)生發(fā)展過程中重要的一個節(jié)點，它在一定程度上的激活是機體生理需要和防御反應的表現，但過度激活則促進肝損傷的重癥化及各種并發(fā)癥的發(fā)生。但NF-κB對肝損傷的調節(jié)機制尚不完全清楚，進一步探討NF-κB信號通路的轉導途徑，并將NF-κB作為一個肝損傷的治療靶點必將對肝損傷發(fā)病機制及其防治產生深遠影響。

參考文獻：

[1]MALHI H， etal. Cellular and molecular mechanismsof liver injury[J]. Gastroenterology， 2008，134（6）：1641- 54.

[2]Zandi E， et al. Direct phosphorylation of IκB by IKKα and IKKβ： discrimination between free and NF-κB-bound substrate. Science. 1998.281：1360- 1363.

[3]Nanji AA， et al. Activation ofnuclear factor kappa B and cytokine imbalance in experimentalalcoholic liver disease in the rat [J] . Hepatology， 1999； 30（4）：934.

[4]郭雋等. NF-κB在金屬硫蛋白對LPS致肝臟炎癥損傷保護效應中的作用[J]. 中國藥理學與毒理學雜志. 2013. 3：499-500.

[5]馬躍峰等. 缺血預處理對大鼠肝臟移植物再灌注早期NF-κB活性的影響及意義[J]. 中國普外基礎與臨床雜志， 2006； 13（5） ：531.

作者簡介：孫曉明，女，1983.05，副教授，山東日照人。

基金項目：山東省中醫(yī)藥管理局科技發(fā)展計劃項目（2015-311）。