尼洛替尼與伊馬替尼治療慢性粒細胞白血病早期臨床療效比較

薛 磊 楊會志 王興兵 劉 欣 朱薇波

作者單位： 230001 合肥 安徽省立醫院血液內科

慢性粒細胞白血病( myeloid leukemia，CML)系起源于多能造血干細胞異常克隆性骨髓增殖性疾病，以t(9;22)(q34;q11)染色體易位形成BCR-ABL融合基因為疾病基礎[1]。是成人最常見的白血病。 傳統CML治療方法主要為細胞毒藥物羥基脲、干擾素以及異基因造血干細胞移植，但治療效果不佳，3年的生存率僅50%左右，并可導致骨髓抑制、發熱等副作用，且不能消除治病的BCR-ABL融合基因，移植相關并發癥發生率高、死亡風險大[2-3]；20世紀90年代以來隨著酪氨酸激酶抑制劑(tyrosinekinase，TKIs)的應用，明顯提高了CML的治療效果、改善了CML的預后。一代TKI伊馬替尼是目前國內治療CML的一線藥物，其治療效果明顯優于傳統治療方法，但仍有20%左右的患者伊馬替尼治療失敗，需要尋找新的策略來進一步提高療效；尼洛替尼為二代TKI，體外實驗顯示其與BCR-ABL結構域結合的親和力要比伊馬替尼高，但臨床隨機對照試驗較少。因此，本研究比較了我院129例CML患者使用尼洛替尼及伊馬替尼治療的早期療效以及安全性，旨在探討兩種藥物的治療有效率和安全性，為臨床工作提供參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2007年1月至2017年12月在安徽省立醫院就診，且按照中國慢性髓性白血病診斷指南[4]確診為CML患者共129例，使用傾向值匹配法，采用隨機數字表法按照1∶ 7的比例隨機分為尼洛替尼組(18例)和伊馬替尼組(111例)，尼洛替尼組患者年齡21～77歲，平均(42.62±15.23)歲；男性12例，女性6例；中位病程 3(2,7)個月。伊馬替尼組患者年齡7～84歲，平均(48.82±15.41)歲；男性68例，女性43例；中位病程5(3,9)個月?；颊叩奈ｋU度分層采用Sokal評分[5]。其中尼洛替尼組Sokal評分高危3例，低中危15例；伊馬替尼組高危32例，低中危79例。兩組患者的年齡、性別構成比、病程、Sokal評分比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 治療前抽取兩組患者肘靜脈血8 mL，分離血清后，采用全自動生化分析儀測定空腹血常規和肝腎功能，同時完善心電圖等檢查，在治療1個月期間每周監測血常規、肝腎功能，若病情穩定，每2～4周復查血常規、生化指標，觀察可能出現的肝腎功能損害和Q-T間期延長等表現，如有異常，請相關科室會診，給與相應治療。

尼洛替尼組患者，服用單藥尼洛替尼(北京諾華制藥有限公司生產)600～800 mg/d，飯后2小時后服用，2次/天；伊馬替尼組患者，服用單藥伊馬替尼(北京諾華制藥有限公司生產)300～400 mg/d，進餐時服用，2次/天。服用尼洛替尼和伊馬替尼治療期間不使用干擾素等其他治療CML的藥物。比較兩組患者服藥3個月后 BCR-ABL融合基因國際標準值(breakpoint cluster region-c-abl oncogene international standard value ,BCR-ABLIS)下降的水平。

1.3 療效觀察指標 治療3個月時復查血常規、骨髓細胞形態學、BCR-ABLIS(采用QT-PCR方法檢測，以ABL作為管家基因,計算出BCR-ABL陽性細胞的百分比)。治療過程中監測患者的生命體征、血液學等不良反應。療效標準：①血液學緩解 外周血白細胞<10×109/L，血小板(PLT)<450×109/L，外周血中無中幼粒及其以前的不成熟粒細胞，外周血中嗜堿粒細胞<0.05，無疾病的癥狀體征(無發熱、乏力、腹脹等癥狀，無肝脾腫大等)。②分子學反應：早期分子學反應(early molecular reactions,EMR)為開始服藥3個月后經PCR檢測BCR-ABLIS≤10%,分子學反應MR4.5為 BCR-ABLIS≤0.0032%[5]。

1.4 藥物安全性評價

1.4.1 血液學不良反應 包括白細胞減少、PLT減少、貧血等血液學毒性：①Ⅰ級血液學不良反應為中性粒細胞1.5～1.9×109/L，血紅蛋白100～109 g/L，PLT 75～99×109/L；②Ⅱ級血液學不良反應為中性粒細胞1.0～1.4×109/L，血紅蛋白80～99 g/L，PLT 50～74.9×109/L；③Ⅲ級血液學不良反應為中性粒細胞0.5～0.9×109/L，血紅蛋白65～79 g/L，PLT 25～49.9×109/L；④Ⅳ級血液學不良反應為中性粒細胞<0.5×109/L，血紅蛋白<65 g/L，PLT<25×109/L。

1.4.2 非血液學不良反應 Q-T間期延長(QTc>450 ms)、肝功能損害(膽紅素、轉氨酶升高)、骨骼肌肉疼痛、水腫、乏力、皮疹、消化道癥狀(口干、腹脹、惡心、嘔吐、便秘、腹瀉)等。

2 結果

2.1 兩組患者治療效果比較 治療3個月后復查骨髓形態學、BCR-ABLIS結果，尼洛替尼組獲得BCR-ABLIS≤10%的患者比例為17/18(94.44%)，伊馬替尼組為77/111(69.37%)，尼洛替尼組高于伊馬替尼組，差異有統計學意義(P=0.025)；尼洛替尼組患者3個月時達到分子學反應MR4.5(即BCR-ABLIS≤0.0032%)的比例為10/18(55.55%)，而伊馬替尼組為31/111(27.92%)，尼洛替尼組也高于伊馬替尼組，差異有統計學意義(P=0.020)。詳見表1。

表1 兩組患者治療3個月時療效比較[例(%)]

注：*為Fisher確切概率法，BCR-ABLIS為BCR-ABL融合基因國際標準值

2.2 藥物安全性比較

2.2.1 血液學不良反應 兩組的血液學不良反應多為Ⅰ～Ⅱ級，1周左右可以恢復，尼洛替尼有2例患者出現Ⅲ～Ⅳ級血液學不良反應，發生率為11.11%，經過減量或停藥、升血小板藥物對癥處理后好轉；伊馬替尼組患者有9例出現Ⅲ～Ⅳ級血液學不良反應，發生率為8.11%，其中有3例減量后仍不能耐受，停止用藥。

2.2.2 非血液學不良反應 兩組患者肝功能損害均為輕度(膽紅素升高<正常上限的3倍，轉氨酶升高<正常上限的5倍)，保肝治療后肝功能恢復正常；皮膚瘙癢患者部分可自行緩解，其他患者使用抗組胺藥物后癥狀好轉；惡心、嘔吐等消化道癥狀以及肌肉骨骼疼痛，一般在服藥1個月內出現，后逐漸減輕、消失；伊馬替尼組水腫的發生率高于尼洛替尼組，患者基本可耐受，兩組不良反應比較均無統計學意義(P>0.05)，詳見表3。

表3 兩組患者治療后不良反應發生情況比較 [例(%)]

注：*采用校正χ2值

3 討論

TKI臨床使用之前異基因造血干細胞移植是治愈CML的唯一方法，但是異基因造血干細胞移植風險大，治療費用高，移植相關副作用導致的死亡率高，且移植受到患者年齡與合適供體等限制；TKI上市后CML患者的長期生存率明顯高于行異基因造血干細胞移植的患者[6]，TKI提高了CML治療療效、改善了CML的預后，服藥簡捷、方便，藥物不良反應發生率低，在TKI時代移植已不再是CML的一線選擇。伊馬替尼作為第一代TKI，通過占據BCR-ABL 酪氨酸蛋白激酶的SH1 區域的腺苷三磷酸結合位點，競爭性抑制腺苷三磷酸或其底物與酪氨酸激酶催化中心結合，從而抑制BCR-ABL自身磷酸化及其底物磷酸化，使CML 細胞的增殖受抑、凋亡加速，達到血液和遺傳學緩解，5年的無事件生存率約在80%左右[7]；然而服用伊馬替尼治療的患者仍有15%～25%左右的CML患者治療失敗甚至疾病進展，部分患者服用伊馬替尼不耐受[8-9]，尼羅替尼作為二代的TKI，與ABL激酶結合的親和力要比伊馬替尼高30倍，能抑制不同細胞系中BCR-ABL的自身磷酸化，并且對多種伊馬替尼耐藥點突變仍有較高親和力[7, 10-11]。歐美研究[12]顯示，比起其他的治療方式，CML早期應用尼洛替尼療效更好，可以大幅節省醫療費用。

本研究發現尼洛替尼組治療3個月BCR-ABLIS≤10%的比例(94.44%)顯著高于伊馬替尼組(69.37%)，同時尼洛替尼組在治療3個月達到MR4.5的比例(55.55%)顯著高于伊馬替尼組(27.92%)；提示尼羅替尼治療CML的早期達標率高于伊馬替尼組，而且尼洛替尼能使患者早期得到更深、更快的分子學反應，而深度分子學反應是患者能夠長期生存的基礎，部分患者甚至能夠達到長期無治療緩解，這正是CML治療的長期目標。近期的研究[13-14]顯示，服用尼洛替尼一天600 mg，分子生物學評估優于伊馬替尼組，且不良反應發生率更低。

尼洛替尼組患者Ⅲ～Ⅳ級嚴重的血液學不良反應發生率為11.11%，伊馬替尼組為8.11%，兩組差異無統計學意義(P>0.05)；兩組非血液學不良反應(為肝功能損害、皮膚瘙癢、浮腫、肌肉骨骼酸痛等)比較，差異無統計學意義(P>0.05)，對癥處理后均好轉。提示兩組藥物安全性無差異。

綜上所述，尼洛替尼和伊馬替尼對CML患者的治療安全、有效，尼洛替尼組患者早期的分子學反應的達標率高于伊馬替尼組，且尼洛替尼組患者早期就可以達到更深、更快的分子學反應。