左旋咪唑聯合VB12治療復發性口腔潰瘍患者的臨床效果及對血清IL-6與VB12水平的影響*

馮嵩 劉靜明 陳志遠 吳健友

(首都醫科大學附屬北京同仁醫院口腔科，北京100730)

復發性口腔潰瘍(recurrent oral ulcer, ROU)是一種病因不清的多發性慢性進展性疾病，主要表現為淺表性、疼痛性和復發性。據調查，復發性口腔潰瘍發病率大約是10‰，且人群中的發病率呈上升趨勢。傳統觀點認為，復發性口腔潰瘍主要是由于多種維生素缺乏所致(VB2、VB12和葉酸等)；近來發現復發性口腔潰瘍與T細胞免疫的失調相關。本試驗選取T細胞調節藥物左旋咪唑聯合VB12治療復發性口腔潰瘍，從臨床角度證實T細胞調節藥物和VB12可以有效的治療復發性口腔潰瘍。現將研究結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 觀察對象 選擇2015年9月～2016年9月在我院口腔科就診確診為復發性口腔潰瘍的128例患者為觀察對象，按照治療方式不同將患者分為聯合治療組和左旋咪唑組，其中聯合治療組共64例，男性38例，女性26例，年齡21～49歲，平均年齡(36±8.9)歲；左旋咪唑組共64人，男性40例，女性24例，年齡22～52歲，平均年齡(37±9.2)歲。納入標準：①所有患者根據《口腔黏膜病學》復發性口腔潰瘍診斷標準確診；②未使用左旋咪唑和VB12治療過且病情較穩定。排除標準：①合并有口腔潰瘍的系統性疾病；②敏感體質，對藥物過敏者；③合并其他嚴重軀體疾病。本研究遵循的程序符合我院人體試驗委員會制定的倫理學標準，得到該委員會批準；入選患者均對本研究內容充分知情，且均自愿簽署臨床研究知情同意書。兩組患者在年齡、性別比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 所有患者均口服左旋咪唑片，50mg/ 次，3 次/d，連續1月；聯合治療組患者加口服維生素B12 片，5mg/ 次，3 次/d，連續1月。 均囑患者在治療期間忌食辛、辣、炸、炒等熱性之品;合理飲食，注意休息。

1.3 評價指標 疼痛程度評估采用線性視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)，線性視覺模擬尺是一長度為10cm 的水平線標尺，在標尺上均勻標有0～10 的11 個數字，數字越大，表示疼痛程度越強。使用前和被試者說明0表示無痛，1 表示最輕微的疼痛， 10 表示疼痛難忍，最后了解患者對疼痛的水平。所有患者于治療前及治療結束3月后進行了VAS評分。另外統計分析治療3個月后患者由于疼痛難忍口服塞來昔布的次數。臨床療效評價：①治愈：經過1 個月的治療，患者的臨床癥狀完全消失，潰瘍面完全愈合；②有效：經過1 個月的治療，患者的臨床癥狀明顯減輕，潰瘍面積消失50%以上；③無效：經過1 個月的治療，患者的臨床癥狀未減輕。

1.4 IL-6和VB12水平測定 采用IL-6和VB-12的ELISA試劑盒檢測IL-6和VB-12的水平，具體步驟：1月后采集患者抗凝血3ml，采用12000r/min離心5min。吸取上清液100μl。室溫(18℃～25℃)溫育30min，倒掉板內液體，用清洗緩沖液洗板3次拍干，每孔滴加100ul酶結合物室溫(18℃～25℃)溫育30min，洗板3次拍干，滴加顯色液 A 和 B 各100ul，室溫(18℃～25℃)避光溫育15min后加終止液 100 ul，酶標儀450nm讀數。比較兩組患者血液中IL-6和VB12水平。

2 結果

2.1 兩組一般情況和病例完成情況 治療前各組VAS評分見表 1。共入組患者128人，中途退出者8人(為不按照醫囑執行者) ，總體患者執行率93.75%。

2.2 兩組治療3月后的VAS評分 治療3個月后，兩組VAS評分和治療前相比有所下降，且聯合治療組VAS評分的下降值大于左旋咪唑組(P<0.05)，見表 1。

Table1VASscoreofcombinedtreatmentgroupandlevomisolegrouponpretherapyandpost-treatment

組別VAS評分治療前治療后聯合治療組5.21 ± 1.482.24 ± 0.46左旋咪唑組5.45 ± 1.883.45 ± 1.24t0.76<3.34P>0.050.05

2.3 兩組治療1月后效果 治療1個月后，聯合治療組好轉率為93.75%，左旋咪唑組好轉率84.38%；聯合治療組的治療效果優于左旋咪唑治療組，差異有統計學差異(P<0.05)，見表 2。

2.4 兩組治療1月后血清IL-6和VB12水平比較 治療1個月后，兩組IL-6水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；兩組VB12水平比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表 3。

表2聯合治療組和左旋咪唑組患者治療1月后效果[n(×10-2)]

Table2Theeffectionofcombinedtreatmentgroupandlevomisolegroupafter1month

組別治愈好轉無效聯合治療組45(70.31)15(23.4)4(6.25)左旋咪唑組28(43.75)26(40.63)10(15.62)266.78P<0.05

Table3ThelevelofIL-6andVB12incombinedtreatmentgroupandlevomisolegroupafter1month

組別IL-6(pg/mL)VB12聯合治療組80.48±12.21242.32±24.65左旋咪唑組86.45±9.3586.87±13.87t1.863.88P>0.05<0.05

3 討論

口腔潰瘍是一種慢性進展性的常見口腔疾病，是最常見的口腔黏膜病,患病率高達20%,其發病機制目前尚不清楚，可能與遺傳、免疫調節、周圍環境、感染、微量元素缺乏等多因素有關[1-3]。臨床表現具有顯著的個體差異性，有些患者表現為反反復復，遷延不愈，這些患者被稱為復發性口腔潰瘍患者。目前該類型潰瘍尚無特效藥可治療，治療常為對癥治療：有針對細菌感染的抗生素治療；有針對出血問題的云南白藥和西瓜霜等；有針對于維生素缺乏的VB2、VB12和葉酸等；有針對免疫調節的左旋咪唑等；有提高機體抗炎能力的糖皮質激素[4-5]。國外研究認為，通過綜合的系統治療可對復發性口腔潰瘍起到很好的治療效果[6-7]。本研究通過臨床隨機對照試驗比較單用左旋咪唑和左旋咪唑聯合VB12對口腔潰瘍的治療效果顯示，聯合治療組對于口腔潰瘍的治療效果以及對疼痛的控制和血清中的VB12水平都顯著高于左旋咪唑組。進一步證實了口腔潰瘍的發病機制是一個多因素復雜的過程，提示在治療中對于單一藥物治療效果不好的口腔潰瘍患者，推薦使用聯合治療的方法。

越來越多的研究發現T細胞免疫和B細胞免疫與復發性口腔潰瘍有一定的關聯性。國內外學者研究發現CD4+T細胞、CD8+T細胞、Treg細胞、Th17細胞以及IL-3、IL-12、IL-6、IL-17和TNF-α等細胞因子都參與了復發性口腔潰瘍的進展過程[8-11]。目前,也有學者發現復發性口腔潰瘍屬于自身免疫性疾病且其復發與機體的免疫狀態密切相關，所以調節免疫的藥物就顯得尤為重要[12-13]。常見的免疫調節藥物糖皮質激素由于巨大的副作用限制了其使用[14]。左旋咪唑作為一種新型的免疫調節藥物，具有免疫調節能力強、副作用小，服藥方便等優點，越來越受到了臨床的重視。我們試驗使用左旋咪唑治療1月，患者的VAS痛評分顯著降低，同時好轉率大于80%以上，這與國內曹麗君[15]的研究結果一致。由于復發性口腔潰瘍發病機制多元化，多種研究發現它與維生素B12的缺乏有關，在復發性口腔潰瘍患者體內發現葉酸水平是明顯低于健康人群，VB12參與了葉酸的輔助性吸收和轉化[16-17]。本研究結果顯示，聯合治療的好轉率可達到90%以上，且聯合治療組血清中的VB12明顯高于左旋咪唑組；另外，具有裂解細胞功能的細胞因子IL-6水平比較差異卻無統計學意義，進一步說明VB12在治療中的重要意義。也有研究表明[18]使用多元維生素片(葉酸、維生素B2、維生素E、維生素B12)治療復發性口腔潰瘍的，與本研究結果一致。

4 結論

左旋咪唑聯合VB12在治療復發性口腔潰瘍中具有經濟實惠、治療總體有效率高和更好地控制疼痛等作用；在常規治療效果不佳的情況下，可以建議使用。