降鈣素原與相關(guān)炎癥指標(biāo)在兒童感染性疾病中的診斷價(jià)值*

粟薇 周玉福 劉青松 豆虎 陳希

(1.重慶市北碚區(qū)婦幼保健院， 重慶400700；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，重慶400014)

兒童感染性疾病如敗血癥、感染性休克、化膿性腦膜炎等早期缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，且病情發(fā)展迅速，嚴(yán)重威脅新生兒生命[1-4]。目前，降鈣素原(Procalcitonin ，PCT)是臨床全身性細(xì)菌感染診治過程中的必須檢測(cè)項(xiàng)目之一，國外已經(jīng)將PCT檢測(cè)列入膿毒癥或ICU發(fā)熱患者的臨床診療指南中[5]。與傳統(tǒng)的感染性疾病指標(biāo)白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、細(xì)菌培養(yǎng)等比較，PCT檢測(cè)具有較高的靈敏度和特異性，并有人認(rèn)為PCT是判斷細(xì)菌感染嚴(yán)重程度和區(qū)分感染類型的一項(xiàng)重要指標(biāo)[5]。在新生兒感染性疾病中PCT普遍偏高，與成人相比，新生兒各個(gè)器官的發(fā)育不夠成熟，PCT的生成與肺、甲狀腺等器官有關(guān)[6]，但鮮見兒科感染性疾病中PCT與其他常見感染性指標(biāo)病的比較。因此，本文將我院進(jìn)行PCT測(cè)定并疑似感染的患者490例，比較PCT與其他炎癥指標(biāo)在診斷新生兒、兒童感染性疾病中的臨床價(jià)值，為臨床診斷提供科學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2014年7月～2016年1月在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院行降鈣素原檢測(cè)疑似感染的患者490例，其中男性 313例，女性 177例，年齡2天～13 歲，排除早產(chǎn)兒。收集并分析患者一般資料以及入院后24小時(shí)內(nèi)體溫、影像學(xué)檢查、血常規(guī)、PCT、CRP、前白蛋白(PA)、出院診斷、微生物培養(yǎng)結(jié)果。

1.2 標(biāo)本采集 患者入院后，在應(yīng)用抗生素前采集靜脈血5ml，30min內(nèi)進(jìn)行離心，留取血清-20℃保存，測(cè)定PCT、CRP、PA及血常規(guī)檢查，同時(shí)進(jìn)行血培養(yǎng)、局部分泌物培養(yǎng)(如臍分泌物培養(yǎng)、痰培養(yǎng))等檢查。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

1.3.1 分組 根據(jù)美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)和危重病醫(yī)學(xué)會(huì)會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)(ACCP/SCCM )對(duì)感染及感染并發(fā)癥進(jìn)行診斷，將患兒分為局部感染組和全身感染組。根據(jù)年齡將新生兒分為0～7、8～14、15～21、22～28d 4個(gè)階段，觀察各個(gè)年齡段降鈣素原的變化，分析降鈣素原與感染嚴(yán)重程度的關(guān)系。與臨床常見感染指標(biāo)比較，觀察其敏感度、特異性、陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值。將研究對(duì)象根據(jù)微生物培養(yǎng)結(jié)果分為革蘭陽性組和革蘭陰性組，以分析PCT在區(qū)別革蘭陽性和革蘭陰性菌的作用。

1.3.2 檢測(cè)結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn) 采用半定量免疫色譜法(B.R.A.H.M.SPCT-Q )測(cè)定患者血清PCT含量，PCT檢測(cè)結(jié)果分為<0.5ng/ml(正常)，0.5～2ng/ml(輕度升高)，2～10ng/ml(中度升高)，>10ng/ml(重度升高)，以PCT≥0.5ng/mL為陽性。CRP采用免疫比濁法(芬蘭Orion Diagnostica公司生產(chǎn)的CRP-Quickread儀)，以CRP≥8mg/L為陽性。血液常規(guī)采用日本sysmex2100或800i全自動(dòng)血液分析儀，其中新生兒(0～28天)以WBC≥20×109mg/L為陽性，兒童(>28天且<18歲)以WBC≥12×109mg/L為陽性。PA采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀，以<80ng/L作為陽性。

1.3.3 感染診斷標(biāo)準(zhǔn) 患者被認(rèn)為有感染，應(yīng)符合如下2個(gè)以上指標(biāo)： ①發(fā)熱， 體溫>38℃；②外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)>12×109/L，未成熟的(桿狀核)中性粒細(xì)胞>10%；③胸部X 線檢查示肺部有感染；④體內(nèi)有膿性分泌物。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 18.0分析軟件，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間兩兩比較和分類資料組間比較采用2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組PCT值比較 在PCT<2ng/ml的患者中，各組PCT值得判斷結(jié)果與診斷為局部感染的符合率(PCT值<2ng/ml即為局部感染，PTC>2ng/ml即為全身感染)分別為78.72%，82.29%，82.65%，75.51%。以PCT≥2ng/ml作為全身感染的診斷界值，通過t檢驗(yàn)對(duì)兩組間比較，患者各個(gè)年齡組內(nèi)局部感染組和全身感染組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2 PCT濃度升高感染的程度加重 根據(jù)根據(jù)美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)和危重病醫(yī)學(xué)會(huì)會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)(ACCP/SCCM )對(duì)感染及感染并發(fā)癥進(jìn)行診斷為局部感染組(421人)、全身感染組(69人)，其PCT陽性率(>0.5 ng/ml即陽性)分別為21.38%和36.92%；與局部感染組相比，全身感染組的PTC陽性率升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=5.967 ，P=0.015)，見表2。

表2 PCT濃度與感染的嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析Table 2 Correlative analysis between PCT concentration and infection severity

2.3 在感染性疾病敏感度、陽性預(yù)測(cè)方面PCT優(yōu)于其他常見炎性指標(biāo) 490例患者的PCT、WBC、CRP、PA和微生物培養(yǎng)的陽性率比較，PCT的陽性率明顯優(yōu)于WBC、CRP、PA，但略低于微生物培養(yǎng)結(jié)果的陽性率26.73%。而敏感度、特異性、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值等綜合分析，PCT較WBC、CRP、PA和微生物培養(yǎng)有明顯的優(yōu)勢(shì)，見表3、4。

表3 PCT在診斷兒童感染疾病時(shí)與CRP、WBC、NEU 、PA、微生物培養(yǎng)進(jìn)行比較Table 3 Comparisons among PCT, CRP, WBC, NEU% , PA and microbial cultivation in diagnosing children’s infectious disease

表4 各種致病菌的PCT測(cè)定情況(ng/ml)Tab 4 Determination of PCT in various pathogenic bacteria

2.4 PCT含量不能區(qū)分革蘭陽性或陰性感染 在98例微生物培養(yǎng)陽性的病例中，革蘭陽性球菌中以凝固酶陰性葡萄球菌(CNS)、金黃色葡萄球菌和腸球菌最為常見，革蘭陰性桿菌中以鮑曼不動(dòng)桿菌、大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌最常見；排除多重感染病例和非細(xì)菌感染病例，其中革蘭陽性球菌PCT陽性率為25%，革蘭陰性桿菌PCT陽性率為13.41%，兩組間陽性率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (2=2.385，P=0.122)(表5)；且革蘭陰性桿菌感染者的PCT濃度與革蘭陽性球菌感染者相比差異不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表6)。

表5 PCT與2種致病菌感染的關(guān)系[n(×10-2)]Table 5 Relationship between PCT and 2 kinds of pathogenic bacteria

3 討論

3.1 PCT作為感染性疾病重要指標(biāo)對(duì)疾病的嚴(yán)重程度有一定預(yù)測(cè)作用

降鈣素原(Procalcitonin, PCT)是由116個(gè)氨基酸組成的一種多肽成分，于1993 年作為降鈣素前體發(fā)現(xiàn)并得出PCT與感染有關(guān)[6-9]。PCT是無激素活性的降鈣素前肽物質(zhì)；正常代謝時(shí)，甲狀腺C細(xì)胞分泌并產(chǎn)生有激素活性的降鈣素[10-11]。研究顯示， PCT作為感染的臨床診斷指標(biāo)與其他同類指標(biāo)相比有優(yōu)勢(shì)，PCT作為一種改進(jìn)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[12-15]，對(duì)新生兒出生后敗血癥的診斷更加具有靈敏度、特異度。由于許多疾病在早產(chǎn)兒和新生兒中無特異性表現(xiàn)，血液學(xué)檢查和傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和急性期蛋白對(duì)新生兒敗血癥均不能作出可靠的診斷，而微生物檢查的結(jié)果需要幾天的時(shí)間，而且陰性結(jié)果并不能排除臨床感染的存在[16-17]。因此，PCT在新生兒感染性疾病的早期診斷中發(fā)揮積極的作用，并且PCT的血清檢測(cè)值與疾病的嚴(yán)重程度有高度的相關(guān)性，可以通過PCT值的動(dòng)態(tài)變化判斷疾病的預(yù)后[18-19]。

表6 2種致病菌感染與PCT濃度的關(guān)系Table 6 Relationship between PCT and 2 kinds of pathogenic bacteria

3.2 PCT可區(qū)分局部感染與全身感染，但PCT在具體感染類型的作用有待研究

在本研究中，在新生兒組中0～7d年齡階段輕度細(xì)菌感染組和全身細(xì)菌感染組中位數(shù)相差不大，離散程度也無明顯區(qū)別，這可能與新生兒出生后3天內(nèi)有一個(gè)生理學(xué)上的增長(zhǎng)有關(guān)。在新生兒及兒童感染疾病嚴(yán)重程度的發(fā)展過程中，PCT隨著嚴(yán)重程度的不同(局部感染、膿毒血癥、嚴(yán)重膿毒血癥、膿毒性休克)，呈現(xiàn)由低到高的濃度變化[20]。本組資料顯示局部感染組與全身感染組相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但由于實(shí)驗(yàn)條件的限制，在設(shè)計(jì)PCT與感染程度關(guān)系時(shí)未設(shè)立對(duì)應(yīng)的對(duì)照組，我們只能夠通過簡(jiǎn)單的一個(gè)變化趨勢(shì)得到細(xì)菌感染越重，PCT的值就越高，并且感染檢測(cè)出的陽性率也越高。后續(xù)研究可將全身感染組再進(jìn)行細(xì)分為膿毒血癥、嚴(yán)重膿毒血癥、膿毒性休克再相互比較。

3.3 PCT較其他常見炎性指標(biāo)早期診斷、靈敏度高、特異性強(qiáng)和陽性預(yù)測(cè)值高

在炎癥反應(yīng)階段或急性組織損傷4～6h內(nèi)，CRP水平可迅速升高，因此其可作為疾病急性期的一個(gè)衡量指標(biāo)[21-24]。本研究490例 PCT、WBC、CRP、PA和微生物培養(yǎng)的陽性率、敏感度、特異性、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值等綜合分析表明，雖然PCT在診斷新生兒及兒童感染性疾病的陽性率(23.06%)略低于微生物培養(yǎng)(26.73%)。因微生物檢查的結(jié)果需要幾天的時(shí)間，且陰性結(jié)果并不能排除臨床感染的存在以及與此相關(guān)的高死亡率[25]。PCT在細(xì)菌感染后2～3h開始升高，6～8h達(dá)到高峰，非常適用于早期診斷。CRP是一種急性時(shí)相蛋白，對(duì)協(xié)助診斷新生兒感染有一定意義，但與PCT組相比，其敏感度較低，特別是對(duì)嚴(yán)重感染診斷的靈敏度和特異性均不如PCT，肝功能嚴(yán)重受損的患者CRP水平低，易引起假陰性結(jié)果[26]。因此，血CRP對(duì)細(xì)菌感染診斷準(zhǔn)確性較差。白細(xì)胞總數(shù)受抗體、抵抗力、藥物、射線等多種混雜因素的影響，解熱鎮(zhèn)痛藥、抗生素均可使白細(xì)胞降低。另外，基礎(chǔ)值、個(gè)體差異大、正常范圍寬等特點(diǎn)也是導(dǎo)致其對(duì)感染診斷缺乏特異性、靈敏度低的重要因素之一。而PA的特異度是最高(62.5%)，但是靈敏度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值都是很低的。因此，運(yùn)用PA來預(yù)測(cè)新生兒及兒童感染性疾病時(shí)臨床意義不大。而PCT相較于這些常規(guī)檢測(cè)，PCT有早期診斷、靈敏度高、特異性強(qiáng)和陽性預(yù)測(cè)值高的明顯優(yōu)勢(shì)。

3.4 PCT含量尚不能區(qū)分革蘭陽性或陰性感染

在98例微生物培養(yǎng)陽性的病例中，革蘭陽性球菌PCT陽性率為25%，革蘭陰性桿菌PCT陽性率為13.41%，這與文獻(xiàn)有一定差異[27]。可能原因：首先在收集數(shù)據(jù)時(shí)有很多的病例未做微生物的培養(yǎng)；其次，微生物培養(yǎng)的內(nèi)容廣泛，這可能使得現(xiàn)在收集到的有意義的病例的結(jié)果和真正的結(jié)果有差異。標(biāo)本取材是否正確、取材的合適時(shí)間段、正確的部位等都影響著微生物培養(yǎng)的結(jié)果。如果是隱性的局部感染，或者是處在感染的早期，要得到可靠的結(jié)果就要在6～12h后重新檢測(cè)。患者在就診前就已經(jīng)進(jìn)行了抗生素的治療，非典型肺炎(肺炎衣原體、肺炎支原體)也都可能使得PCT的檢測(cè)值出現(xiàn)假陰性的情況，這可能與收集的標(biāo)本少有關(guān)。

PCT的檢測(cè)受到甲狀腺功能腎功能的影響，嚴(yán)重腎功能受損者、在嚴(yán)重肝硬化以及急性或慢性病毒性肝炎的患者其PCT有可能升高[28-29]。PCT水平低并不完全排除細(xì)菌感染，例如在局部感染以及亞急性心內(nèi)膜炎的早期感染過程中也有出現(xiàn)低水平[30]。因此，關(guān)鍵是跟蹤臨床上可疑的患者，并重新評(píng)估。

4 結(jié)論

PCT可作為一種新的檢測(cè)兒童感染性疾病的臨床診斷指標(biāo)，在感染的類型、感染的嚴(yán)重程度、指導(dǎo)臨床醫(yī)師用藥及預(yù)后判斷都有一定的意義，尤其是對(duì)于嚴(yán)重細(xì)菌感染患兒的早期診斷。