不同DAAs方案對(duì)基因1b型低病毒載量丙肝患者的臨床療效

王艷斌，范 穎，張 婷，李 煒

丙肝是一種危害人類健康的傳染性疾病[1]。聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林（PR）是目前治療丙肝的標(biāo)準(zhǔn)方案，但其療效有限，副作用較多[2]。由于對(duì)PR耐受性差，患者不能足療程、足劑量完成治療，導(dǎo)致PR治療丙肝治療效果不佳[3]。丙肝包括6種基因型，我國以基因1b型為主，約占丙肝的56.8%[4]。近年來各大肝病協(xié)會(huì)推薦使用直接抗病毒藥物（DAAs）聯(lián)合治療丙肝[5]。因DAAs進(jìn)口藥物價(jià)格昂貴，在我國臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)不多，因此，缺乏DAAs治

療中國丙肝患者的療效及安全性數(shù)據(jù)[6]。我國2015年發(fā)布的《慢性丙型肝炎防治指南》指出，對(duì)于基因1b型丙肝患者，常見治療組合包括DAAs聯(lián)合利巴韋林、不同DAAs聯(lián)合。索磷布韋、達(dá)拉他韋均屬于DAAs，指南推薦無肝硬化的慢性丙肝患者可二者聯(lián)用，不需加利巴韋林，療程12 w；索磷布韋聯(lián)合達(dá)拉他韋治療低病毒載量慢性丙型肝炎患者的標(biāo)準(zhǔn)療程為12 w[7]，但加用利巴韋林是否可以縮短療程，目前尚無報(bào)道。因此，本研究以基因1b型低病毒載量丙肝患者為研究對(duì)象，探討了DAAs方案聯(lián)合利巴韋林對(duì)1b型低病毒載量丙肝的治療效果及安全性，以期為臨床1b型低病毒載量丙肝的治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例資料 選擇2017年6月～2018年3月醫(yī)院收治的73例1b型低病毒載量丙肝患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《丙型肝炎防治指南》（2015更新版）中關(guān)于丙肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，丙型肝炎病毒（HCV）基因型為1b型；血清HCV RNA陽性，且HCV RNA定量為1E+2～1E+5 IU/ml，患者能夠承擔(dān)相應(yīng)的治療費(fèi)用；未合并其他病毒感染；無惡性腫瘤病史者；排除孕期及哺乳期者。根據(jù)來院就診時(shí)間分為兩組，其中2017年6～10月收治的38例為A組，2017年11月～2018年3月收治的35例為B組，兩組的性別、年齡、病程、治療前HCV-RNA定量等比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 A組給予索磷布韋（Gilead Sciences Inc公司生產(chǎn)，注冊(cè)證號(hào)H20170365）400 mg，口服，1次/d；達(dá)拉他韋[Bristol-Myers Squibb(Singapore)PTE.LTD.，注冊(cè)證號(hào)：H20170322]60 mg，口服，1 次/d，療程12 w。B組在A組基礎(chǔ)上，加用利巴韋林（上海信誼藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H10950254）900 mg/d，口服，2 次/d，療程 12 w。

1.3 觀察指標(biāo) （1）在治療4 w、8 w及12 w時(shí)，使用羅氏Taqman實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀，逆轉(zhuǎn)錄熒光定量PCR法檢測(cè)患者血清HCV RNA含量，最低檢測(cè)值為15 IU/ml，＜15 IU/ml定義為HCV轉(zhuǎn)陰，分別統(tǒng)計(jì)兩組HCV RNA轉(zhuǎn)陰率；（2）統(tǒng)計(jì)兩組SVR4（治療結(jié)束第4 w時(shí)血清HCV RNA不可測(cè)）和SVR12（治療結(jié)束第12 w時(shí)血清HCV RNA不可測(cè)）；（3）對(duì)比治療期間兩組的不良反應(yīng)和終止治療發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)數(shù)資料用例和百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組不同時(shí)間的HCV RNA轉(zhuǎn)陰率比較 在治療4～8 w時(shí)，兩組HCV RNA轉(zhuǎn)陰率有所升高，但治療8～12 w時(shí)，HCV RNA轉(zhuǎn)陰率未再繼續(xù)增加。在各時(shí)間點(diǎn)，兩組HCV RNA轉(zhuǎn)陰率比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞ 0.05，表 1）。

表1兩組不同時(shí)間的HCVRNA轉(zhuǎn)陰率比較［n（%）］

2.2 兩組不同時(shí)間病毒學(xué)應(yīng)答情況比較 兩組的SVR4和SVR12均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05，表2）。

表2兩組停藥后不同時(shí)間病毒學(xué)應(yīng)答情況比較［n（%）］

2.3 兩組不良反應(yīng)和終止治療情況比較 B組有4例于治療4～8 w期間退出本研究，均為治療4 w時(shí)已經(jīng)獲得病毒學(xué)快速應(yīng)答者，但因無法忍受不良反應(yīng)終止治療，改為其他治療方案。治療期間，A組的不良反應(yīng)發(fā)生率及終止治療比例均明顯低于B組（P＜ 0.05，表 3）。

3 討論

人體受到HCV感染后，容易發(fā)生慢性肝炎，甚至發(fā)展為肝硬化。近年來，DAAs藥物不斷研發(fā)，具有副作用少、療程短、患者依從性高等優(yōu)勢(shì)[8]。索磷布韋2013年在美國批準(zhǔn)上市，是首個(gè)無干擾素治療慢性丙肝藥物，對(duì)基因1-6型的HCV感染者具有較好的療效，作為聯(lián)合抗病毒治療主要組成成分，廣泛用于抗HCV治療中。達(dá)拉他韋為NS5A抑制劑，可抑制丙肝病毒RNA復(fù)制及病毒粒子組裝，與索磷布韋聯(lián)用可治療基因1-6型非肝硬化慢性丙肝患者，療程為12 w，而加用利巴韋是否可以縮短治療周期，目前缺乏相應(yīng)的臨床研究[9]。

表3兩組不良反應(yīng)和終止治療情況比較［n（%）］

本研究結(jié)果表明（表1），治療4 w、8 w及12 w時(shí)，兩組HCV RNA轉(zhuǎn)陰率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在治療到8 w時(shí)，兩組HCV RNA轉(zhuǎn)陰率即可分別達(dá)到92.1%及93.5%，遠(yuǎn)高于既往PR治療組合。主要是由于索磷布韋為核苷類聚合酶抑制劑，通過與NS5B正常底物競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合位置，插入至合成的核苷酸鏈中，終止核苷酸鏈，起到抗病毒作用；達(dá)拉他韋為NS5A抑制劑，其可參與病毒的復(fù)制與組裝過程，二者聯(lián)用可直接干擾、阻斷丙肝病毒核苷酸鏈的復(fù)制，具有較強(qiáng)的病毒抑制作用[10]。治療12 w時(shí)，兩組病毒陰轉(zhuǎn)率均未再增加，提示對(duì)于此類低病毒載量患者治療療程可嘗試縮短到8 w。

本研究結(jié)果表明（表2），兩組SVR4和SVR12比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明索磷布韋、達(dá)拉他韋聯(lián)合利巴韋林治療，停藥后持續(xù)抑制HCV病毒活性的能力并未較索磷布韋聯(lián)合達(dá)拉他韋顯著增強(qiáng)。

本研究結(jié)果表明（表3），A組的不良反應(yīng)發(fā)生率及終止治療比例明顯低于B組，表明索磷布韋聯(lián)合達(dá)拉他韋及利巴韋林后，增加了不良反應(yīng)發(fā)生率及終止治療的比例。DAAs的常見不良反應(yīng)為疲勞、頭痛、惡心等，多發(fā)生于用藥2 w內(nèi)，用藥4 w后可自行緩解；利巴韋林本身會(huì)使患者產(chǎn)生惡心、皮疹、頭痛及疲勞、貧血等不良反應(yīng)。2015年3月，美國食品藥品監(jiān)督管理局警告使用索磷布韋聯(lián)合其他抗病毒藥物治療HCV感染者時(shí)，會(huì)發(fā)生心悸現(xiàn)象，產(chǎn)生心臟毒性，同時(shí)應(yīng)用利巴韋林產(chǎn)生的溶血性貧血，會(huì)惡化已經(jīng)存在的心臟疾病[11]。因此，聯(lián)用利巴韋林后增加了患者的不良反應(yīng)，也增加了終止治療的比例。

綜上所述，索磷布韋聯(lián)合達(dá)拉他韋治療基因1b型低病毒載量慢性丙肝患者的療效與二者聯(lián)合利巴韋林的療效相似，但三者聯(lián)用會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率及終止治療比例。且治療12 w時(shí)兩組病毒陰轉(zhuǎn)率與治療8 w時(shí)相比均未再增加，因此，對(duì)于此類低病毒載量患者，使用索磷布韋聯(lián)合達(dá)拉他韋的療程可嘗試縮短至8 w。