不同劑量芬嗎通對圍絕經期綜合征的療效比較

張仟仟

圍絕經期綜合征主要臨床癥狀為月經紊亂、情緒焦慮、抑郁、潮熱出汗，伴有失眠、易怒、頭痛、頭昏、白帶減少、心前區不適、關節疼痛等癥狀，絕經晚期會出現心血管系統疾病、骨質疏松等癥狀，其癥狀多與激素缺乏密切相關[1]，因此，臨床上出現了激素補充治療的理念。芬嗎通是一種雌、孕激素序貫制劑，由17-β雌二醇與地屈孕酮組成，其中17-β雌二醇結構與人體內天然存在的雌激素相同，地屈孕酮是一種具有高度孕激素選擇性的“逆轉”孕酮衍生物，可用于所有相對或絕對內源性孕激素缺乏的情況。目前臨床上芬嗎通改善圍絕經期綜合征療效肯定，易被患者接受，但激素補充治療需要長期服用，會對患者產生一定不良反應，而目前探討激素補充治療的最佳劑量（即應用低劑量達到相同的治療效果且降低不良反應）是圍絕經期綜合征研究的熱點[2]，而關于芬嗎通的最佳劑量的研究較少。因此，本研究探討了不同劑量芬嗎通對圍絕經期綜合征的治療效果及不良反應，為臨床應用最佳劑量芬嗎通治療圍絕經期綜合征提供依據。

1 資料與方法

1.1 病例資料 選擇2012年1月～2017年1月醫院收治的95例圍絕經期綜合征患者，年齡40～55（47.2±4.1）歲。納入標準：符合圍絕經期綜合征的診斷標準[3]：自然停經≥6個月，子宮完整，血清雌二醇＜110 pmol/L，血清卵泡刺激素＞40 U/L，有絕經相關癥狀，無激素替代治療史，無激素禁忌證。排除標準：已知或懷疑妊娠者；原因不明的子宮內膜增生或陰道出血者；懷疑或已知與性激素相關的惡性腫瘤；嚴重肝腎功能障礙者；非生理性絕經；對芬嗎通過敏者；陰道不規則出血者。根據入院先后順序，分為A組與B組。2012年1月～2014年3月收治的為A組（49例），2014年4月～2017年1月收治的為B組（46例），兩組年齡、絕經年齡等比較均無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。本研究所有患者均知情同意，且經醫院倫理委員會批準。

1.2 治療方法 兩組均給予芬嗎通（荷蘭Abbott-Biologicals B.V.，注冊證號 H20150346）治療，A 組給予常規劑量芬嗎通進行治療，第1～14片每片含2 mg 17-β 雌二醇，15～28 片每片含 2 mg 17-β 雌二醇及10 mg地屈孕酮；B組給予低劑量芬嗎通進行治療，第 1～14片每片含 1 mg 17-β 雌二醇，15～28片每片含2 mg 17-β雌二醇及10 mg地屈孕酮。兩組均1片/d，按順序連續服用28 d，28 d為1個療程。1個療程結束后，不停藥開始服用下療程藥物，均連續治療6個療程。

1.3 觀察指標 （1）分別在治療前后，對患者進行Kuppeman評分，包括感覺異常、潮熱出汗、焦躁、抑郁、疲倦乏力、頭暈、肌肉及關節痛、心悸、頭痛、皮膚異常感覺等，每項分為4級，計0～3分，0分為無，1分為有時，2分為經常，3分為嚴重。各項評分相加為總分，總分為0～51分，評分越高，癥狀越嚴重。Kuppeman評分＜6分為正常，6≤評分＜15分為輕度，15分≤評分＜30分為中度，≥30分為重度；（2）在治療前后1 d清晨，采集患者空腹靜脈血5 ml，采用放射免疫分析法檢測血清卵泡刺激素、黃體生成素及雌二醇水平；（3）在治療前后1 d，將B超陰道探頭置于陰道穹廬部，行縱橫向掃查，測量子宮內膜厚度；（4）記錄患者治療期間的不良反應發生情況，包括乳房脹痛、頭痛、陰道出血及體重增加。

1.4 統計學方法 應用SPSS17.0統計軟件分析數據，計數資料以百分率和例數表示，行χ2檢驗；計量資料以±s表示，行t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后Kuppeman評分比較 治療前，兩組Kuppeman評分比較無統計學差異（P＞0.05）；治療后，兩組Kuppeman均明顯降低，A組Kuppeman評分雖低于B組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1兩組治療前后Kuppeman評分比較

2.2 兩組治療前后性激素比較 治療后兩組卵泡刺激素、黃體生成素均明顯下降，雌二醇均明顯升高（P＜ 0.05），但組間比較無統計學差異（P＞ 0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后子宮內膜厚度比較 與治療前相比，治療后兩組子宮內膜均明顯增厚，且A組明顯厚于B組（P＜0.05）。見表3。

表3兩組治療前后子宮內膜厚度比較（mm）

2.4 兩組不良反應發生率比較 治療期間，A組的不良反應發生率明顯高于B組（P＜0.05）。見表4。

3 討論

圍絕經期綜合征嚴重影響患者的生活質量，目前臨床上主要采用激素替代治療[4]。女性體內的雌二醇主要以17-β雌二醇為主，絕經后會下降80%～90%，導致大腦皮層內啡肽下降，產生圍絕經期癥狀[5]。目前研究認為，激素補充治療是提高絕經女性生活質量的重要方式，而加用孕激素可有效地保護子宮內膜，從而維持圍絕經期代謝平衡，因此，臨床推薦使用雌孕激素序貫療法[6]，本研究即采用了芬嗎通連續序貫給藥治療圍絕經期綜合征。

本研究結果顯示，與治療前相比，兩組治療后Kuppeman評分均明顯低于治療前，表明治療后兩組的臨床癥狀均有顯著改善。雖然治療后A組Kuppeman評分略低于B組，但差異無統計學意義（P＞0.05），說明低劑量芬嗎通治療圍絕經期綜合征與常規劑量的療效相當。

表2兩組治療前后的性激素比較

表4兩組治療期間不良反應發生率比較［n（%）］

女性進入圍絕經期后，雌激素、孕激素分泌減少，導致下丘腦-垂體-卵巢軸活動規律發生改變，引起卵泡刺激素及黃體生成素增高、雌二醇降低[7]。本研究結果表明，與治療前對比，治療后兩組的卵泡刺激素、黃體生成素均明顯下降，雌二醇均明顯升高，但組間比較無統計學差異，表明通過外源性補充性激素活性物質，可顯著調節患者體內的性激素平衡，而治療后兩組性激素水平相當，表明低劑量芬嗎通調節患者性激素平衡的作用與常規劑量相同。

正常月經周期中，雌激素會促進子宮內膜增殖，進入分泌期后停止增殖，正常生理狀態下，上皮生長遵循“增殖而后停止”的周期性程序。但圍絕經期時，患者的性激素分娩減少，卵巢功能衰竭，子宮內膜萎縮變薄。如果單用雌激素，子宮內膜不斷增生，會升高子宮內膜增生及癌變的發生率，而加用孕激素會降低子宮內膜癌的發生率[8]。本研究結果表明（表3），治療后兩組的子宮內膜厚度均明顯增厚，且A組明顯厚于B組，表明低劑量芬嗎通不會引起子宮內膜厚度過度增生，可降低患者發生子宮內膜癌變的風險。

兩組服藥期間均出現輕度乳房脹痛，但經乳腺彩超檢查均無異常，均持續服藥，完成治療。部分患者服藥第2個療程時出現頭痛，但1 w后好轉，也服藥至結束。部分患者每個療程中均有陰道出血癥狀，量少，4～7 d干凈，無不規則出血。由于預先告知了患者出血模式及有關信息，提高了患者的治療依從性，均完成治療。有些患者體重增加，可能是由于芬嗎通補充雌激素，促進水鈉潴留，促進孕激素、脂肪沉積的蛋白質同化所致，也可能與治療后癥狀改善，引起患者食欲增加有關[9]。本研究結果表明，A組的不良反應發生率明顯高于B組（P＜0.05，表4），說明低劑量芬嗎通較常規劑量安全。

綜上所述，低劑量芬嗎通對圍絕經期綜合征的癥狀改善及性激素影響與常規劑量相當，但不良反應及子宮內膜增加較常規劑量少，表明低劑量芬嗎通治療圍絕經期綜合征的安全性更好。