烏司他丁對重型腦損傷患者中心靜脈血乳酸水平及腦氧代謝的影響

李軍堯，李力軍，劉利波

重型腦損傷是重癥監護病房常見病，多由外傷引起，治療難度大，病死率為30%～50%。該病的病情進展與腦損傷程度，即發的腦部缺氧、炎癥反應等有關[1]。研究發現，重型腦損傷患者腦氧代謝失衡嚴重程度與預后關系密切，故改善其腦氧代謝有助于提高生存率及生活質量[2]。烏司他丁是臨床應用廣泛的蛋白酶抑制劑，既往研究顯示，該藥物有助于改善重型腦損傷預后[3]。本研究將烏司他丁應用于重型腦損傷患者并檢測了其頸內靜脈血乳酸(JVL)及腦氧代謝等指標變化情況，旨在研究烏司他丁對腦組織代謝的影響。現報告如下。

1 資料和方法

1.1臨床資料 選取2016年4月—2017年6月解放軍武漢總醫院重型腦損傷92例。參照《微創神經外科學》[4]中重型腦損傷診斷。按治療方法分為觀察組和對照組，每組46例。觀察組男35例，女11例；年齡(35.34±12.05)歲；受傷時間(6.95±3.06)h；顱骨骨折16例，伴有顱內血腫28例；格拉斯哥昏迷量表(GCS)[5]評分(5.06±2.39)分；交通事故32例，墜落傷14例；神經功能缺損評分(NIHSS)[6](27.35±4.15)分；心率(HR)(75.29±9.64)次/min；收縮壓(SBP)(134.92±12.04)mmHg，舒張壓(DBP)(84.15±11.67)mmHg。對照組男33例，女13例；年齡(36.02±13.61)歲；受傷時間(7.05±3.17)h；顱骨骨折17例，伴有顱內血腫30例；GCS(5.01±2.42)分；交通事故36例，墜落傷10例；NIHSS評分(27.14±4.28)分，HR(76.94±10.24)/min，SBP(135.39±13.28)mmHg，DBP(85.19±11.96)mmHg。2組一般臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。該研究已獲醫院倫理委員會批準。

1.2納入和排除標準 納入標準：①GCS評分3～8分；②受傷時間≦12 h；③病前無精神障礙癥；④非多發傷；⑤家屬簽署治療知情同意書。排除標準：①孕產婦；②既往有腦部手術史或撞擊傷等；③休克；④既往心腦血管疾病史、肺部疾病等；⑤中途轉入本院治療者；⑥腫瘤、凝血功能異常等。

1.3治療方法 對照組：清理傷口、止血、保持呼吸道暢通、給氧、保護腦神經、平衡電解質、防治感染等基礎治療措施，部分患者行開顱手術。觀察組：基礎治療措施同對照組，同期另給予注射用烏司他丁(廣東天普生化醫藥，國藥準字：H20040476)20萬單位混入生理鹽水50 ml，并于0.5 h內微量泵靜注完畢，2次/d，治療1周。

1.4觀察指標及方法 于用藥前，用藥后3、5 d，測取以下指標：①JVL水平：ELISA法檢測(試劑盒：上海潤裕生物科技有限公司；南京德鐵實驗設備有限公司HBS-1096CPro酶標儀)；②頸靜脈血氧飽和度(SjvO2)、橈動脈頸內靜脈血氧含量差(A-vDO2)、腦氧攝取率(CERO2)、動脈血氧含量(CAO2)，采用雅培i-STAT300血氣分析儀對頸靜脈球部血和橈動脈血進行血氣指標檢測，根據檢查結果計算以上4個指標。以上穿刺方法為：取患者取仰臥位，病情較重一側頸內靜脈逆行穿刺，暴露頸部，頸動脈搏動稍外側、甲狀軟骨下緣作為穿刺點，顱底方向穿刺，穿刺針保持負壓，待穿刺點滿意后，將導管前端置于頸內靜脈球部，將肝素帽套上，然后封管。③ELISA法檢測血清炎癥水平：腫瘤壞死因子-ɑ(TNF-ɑ)、白介素-6(IL-6)、C反應蛋白(CRP)(試劑盒和設備同JVL測量)。統計入院28 d病死率。

2 結果

2.12組 JVL水平比較 治療前2組JVL水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后2組JVL水平均低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組重型腦損傷頸內靜脈血乳酸水平比較

注：對照組采用基礎治療，觀察組在對照組基礎上加用烏司他丁。與用藥前比較，aP<0. 05

2.22組腦氧代謝水平比較 治療前2組腦氧代謝指標比較差異無統計學意義(P>0.05)。在治療后第3、5 d，2組SjvO2均高于治療前，且觀察組高于對照組(P<0.05)，2組A-vDO2均低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.05)，2組CERO2均低于用藥前，且觀察組低于對照組(P<0.05)，2組CAO2均高于治療前，且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表2。

2.32組炎癥因子水平比較 2組治療前血清炎性因子水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后5 d，2組炎性因子較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表2 2組重型腦損傷腦氧代謝水平比較

注：對照組采用基礎治療，觀察組在對照組基礎上加用烏司他丁。與用藥前比較，aP<0.05；與對照組比較，cP<0.05

表3 2組重型顱腦損傷炎癥水平比較

注：對照組采用基礎治療，觀察組在對照組基礎上加用烏司他丁。與用藥前比較，aP<0. 05

2.42組短期預后比較 入院28 d，對照組病死14例，病死率為30.43%，觀察組病死11例，病死率為23.91%；2組病死率比較差異無統計學意義(χ2=0.494，P>0.05)。

3 討論

重型腦損傷的治療難度大，與多種因素有關。實驗證實，腦組織損傷后細胞可釋放多種神經毒素及活血管物質，導致腦組織血流動力學改變，且血管內皮細胞損傷、炎性因子激活等可導致腦組織代謝改變，引起繼發性腦損傷[7]。一般而言，重型腦損傷預后與腦組織繼發的缺血、缺氧嚴重程度有關，而腦氧代謝指標則是識別重型腦損傷患者出現腦組織缺血、缺氧常用指標[8-9]。文獻報道，SjvO2、A-vDO2等腦氧代謝指標異常程度與預后呈顯著相關性，因此早期通過腦氧代謝指標改變識別并糾正腦組織缺血、缺氧對改善重型腦損傷意義重大[10]。烏司他丁為胰蛋白酶抑制劑，其抑酶譜廣，對蛋白酶、脂酶、水解酶等均有一定抑制作用。近年來研究顯示，烏司他丁可通過抑制炎癥因子的過量釋放阻斷炎癥的瀑布反應，同時通過抑制多種酶活性，減輕缺血、缺氧時蛋白酶對組織細胞的損傷[11]。Liu等[12]將烏司他丁用于重型腦損傷，發現其能顯著改善患者GCS評分，顯著降低住院期間應激性潰瘍病發生率。王華民等[13]研究發現烏司他丁通過改善重型腦損傷患者免疫功能，降低患者感染率。

腦氧代謝指標是提示重型腦損傷嚴重程度的常用指標。本研究結果顯示，觀察組SjvO2、A-vDO2等腦氧代謝指標在用藥3 d及5 d改善程度明顯優于對照組，與范利斌等[14]研究結果一致，重型腦損傷腦氧代謝的改善可能與烏司他丁改善了腦組織血供、氧供有關。

血乳酸水平是提示組織代謝狀態的指標，血乳酸水平增加提示組織氧代謝差[15]。Patet等[16]研究指出，血乳酸水平對重型腦損傷患者病死率有明顯影響，因乳酸的酸效應是導致腦神經元損傷的重要因素，因此主張及時糾正高乳酸狀態。本研究結果顯示，觀察組JVL水平下降程度顯著高于對照組，說明烏司他丁的使用有助下調重型腦損傷患者JVL水平，與胡學安等[17]研究稍有差異，其研究顯示烏司他丁應用后48 h即可促使JVL顯著下降，本研究發現，烏司他丁應用72 h后患者JVL出現顯著下降。分析其原因可能與本研究納入的重型腦損傷患者GCS評分較低有關。

綜上所述，烏司他丁可加快降低重型腦損傷患者的JVL水平，改善腦氧代謝，但其作用機制有待進一步研究。